李琳琳 朱方石,2

1.南京中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，江蘇南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結合臨床研究室，江蘇南京 210028

反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）是胃內容物包括十二指腸液反流入食管，其內酸性物質導致食管黏膜破損引起的慢性炎癥，屬于胃食管反流病（gastroesophageal refluxdisease，GERD）范疇，約1/3 的GERD患者存在RE。近年來我國RE 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，目前普遍認為，RE 的部分患者已進入“難治性”階段，其反復發(fā)作與食管癌或賁門癌及喉癌的發(fā)病相關[1]。因此，有效控制RE 的發(fā)生發(fā)展對降低食管癌、賁門癌及喉癌的發(fā)病具有重要意義?，F代醫(yī)學質子泵抑制劑能明顯改善RE 的臨床癥狀，但其使用1 年以上引起的較多副作用及居高不下的復發(fā)率引起了普遍關注，而半夏厚樸湯被認為是治療RE 的有效方劑之一，并于2017 年被中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會[2]推薦為治療RE 的常用方劑。為進一步解釋半夏厚樸湯對RE 治療作用的科學依據，本文僅從理論角度對半夏厚樸湯治療RE 的效果機制試做探討。

1 RE 發(fā)病主要與氣郁痰凝、濕阻血瘀等病理因素相關

中醫(yī)對RE 的病機研究普遍認為，RE 雖然病理變化多端，但病初多為因虛致實，脾胃虛弱為本病發(fā)病的基礎，胃失和降、胃氣上逆為基本病機[3]。近年來中醫(yī)藥診治GERD 在多方面取得了一定的進展，為了更好地指導臨床工作，中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會發(fā)布了《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[2]，對GERD 的病因證治進行了規(guī)范，共識認為，GERD 因素體虧虛，或久病耗傷正氣，從而導致脾胃虛弱，氣機升降失常，濁氣內生，氣逆、食滯、火郁、痰凝、濕阻、血瘀相兼為病，RE 病機亦是如此。有學者[4]檢索各數據庫，篩選出292 篇文獻，最終錄入病例332 例，共17 種證型，其中肝胃不和證（34.34%）、肝胃郁熱證（17.17%）、脾胃濕熱證（7.83%）、氣郁痰阻證（7.23%）、脾虛氣滯證（7.23%）為主要證型。該文獻中共出現6 種病位證素（脾、胃、肝、經絡、膽、肺），其中脾（37.82%）、胃（37.71%）、肝（22.18%）所占比例最多；14 種病性證素（內熱、氣逆、氣虛、痰、氣郁、氣滯、內濕、內寒、內燥、血瘀、陰虛、陽虛、食積、水），其中內熱（20.08%）、氣逆（12.85%）、氣虛（11.79%）、痰（11.38%）、氣郁（10.73%）所占比例均超過10%?？梢娭薪箽鈾C升降失常為RE主要病機，多表現為氣逆、氣虛、氣郁，并可兼有痰、內熱、血瘀等。RE 病位雖然在食管，但重點在胃，疾病的發(fā)生與肝脾密切相關。因此治療上常主張以理氣和胃降逆為中心治法，臨證時酌情佐以清肝泄火、健脾化痰、活血化瘀等。

2 半夏厚樸湯組方藥物契合RE 主要病證

半夏厚樸湯源于漢代張仲景《金匱要略》，為國家中醫(yī)藥管理局及國家藥品監(jiān)督管理局制定頒布的《古代經典名方目錄（第一批）》方劑之一。該方由半夏、厚樸、茯苓、生姜、紫蘇葉組成?！督饏T要略》載本方具有“行氣散結，降逆化痰”的作用，并曰“咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之”，用治于“咽中異物感，吐之不出，吞之不下”之病證，其癥狀描述頗類當今RE 的主要臨床表現。RE 各證型主要臨床表現各不相同：氣郁痰阻證——咽喉不適如有痰梗、胸膺不適；肝胃郁熱證——燒心、反酸；膽熱犯胃證——口苦、咽干、燒心；瘀血阻絡證——胸骨后灼痛、刺痛；中虛氣逆證——反酸或泛吐清水，噯氣或反流；脾虛濕熱證——餐后反酸、飽脹[2]。而從半夏厚樸湯的組方結構來看，半夏味辛、微苦，入膽、脾、胃三經，辛溫入胃，重在化痰散結、降逆和胃，消除積聚于肺中的痰飲，使胸中氣血得以暢達，治療咽喉、胸膺不適，亦能緩解反酸、噯氣、咽部不適等胃氣上逆的癥狀，為君藥；厚樸苦辛性溫，歸脾、胃經，行氣、燥濕、除滿、降逆，以增半夏散結降逆之效，為臣藥；茯苓性味甘、淡、平，歸心、肺、脾經，能滲濕健脾，緩解濕熱困脾之反酸、飽脹，亦能佐助半夏散結降逆；對于生姜的應用，取其辛溫散結、溫中止嘔之效，用于治療泛吐清水之癥，亦可佐制半夏之毒；紫蘇葉芳香行氣，降氣舒肝，助厚樸行氣寬胸，宣通胸膺郁結之氣?！皻庑袆t血行”，對于瘀血阻絡之證，本方亦有一定的療效。這一結果正是“方證相應”的機制所在，即“有是證用是方”。

眾所周知，中醫(yī)取得療效的重要基礎為“方證相應”，半夏厚樸湯在RE 中醫(yī)常規(guī)辨病的基礎上結合辨證以遣方用藥，為“方證相應”的重要體現，亦是本方發(fā)揮療效的重要理論基礎。

3 半夏厚樸湯方證符合RE 主要病機

目前普遍認為，在中醫(yī)辨證論治中，“病證結合，方證相應”為遣方用藥的重點，而其關鍵在于病機層面上的對應[5]。就半夏厚樸湯的立法處方而言，不僅針對RE 的“病”（即包含RE 所表現的臨床癥狀），也是對應其主要“證”（即氣郁痰阻證主要病機屬性及相應的主要證候）。在RE 的證候分類中，氣郁痰阻證為其最常見證型之一，所表現的癥狀主要為“咽喉不適如有痰梗、胸膺不適、噯氣或反酸、吞咽不順、聲嘶嗆咳”等，正是半夏厚樸湯之方證，且與現代醫(yī)學RE 主要癥狀之“燒心、反酸、胸痛、上腹痛、胃脹、噯氣、惡心，或同時伴有咽喉不適、吞咽困難，以及食管外癥狀的慢性咳嗽、哮喘、慢性喉炎”等十分相似[6]。除典型的燒心、反酸、胸痛、反流癥狀外，其噯氣、惡心、咽喉不適、吞咽困難、慢性咳嗽、哮喘、喉炎等均為氣郁痰阻的證候表現。研究表明，氣郁痰阻證是RE 常見的主要證型，在RE 的證型結構中占18.1%[7]。有學者分析認為，肝胃不和、胃失和降為RE 基本病機，而氣郁、痰阻的病理變化與肝胃不和、胃失和降密切相關[8-9]。肝失疏泄，氣機郁滯，則脾失健運，氣血不足，水濕痰飲積聚。脾胃相表里，一納一運，脾失健運，則胃氣失和，胃氣不降反而上逆則吐酸。因此，半夏厚樸湯之“開郁化痰，降氣和胃”的治法功效符合RE 之主要病機，用于治療RE 有其理論基礎和依據。2017 年中華中醫(yī)藥學會脾胃病分會頒布的《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[2]中，已明確將半夏厚樸湯列為治療RE 的主要方劑之一。

4 半夏厚樸湯組方所含藥物的現代藥理作用解析

中醫(yī)藥對疾病的療效與其組方藥物的中醫(yī)功效理論相關，其發(fā)揮的效應亦與其藥物的成分及中藥藥理作用相關。半夏厚樸湯及其方藥對RE 的鎮(zhèn)吐作用已經較多研究證實，如半夏厚樸湯可通過升高血清中表皮細胞生長因子的含量、降低促胃液素的含量來實現對RE 的治療作用[10]。半夏厚樸湯亦可通過影響血清中的促胃動素、超氧化物歧化酶、丙二醛等物質的分泌，促進胃排空，改善炎癥反應，減少反流[11]。經研究證實，半夏厚樸湯能夠下調過氧化物酶體增殖物激活受體及缺氧誘導因子-1α 表達，改善食管黏膜炎癥狀態(tài)下缺氧微環(huán)境變化，緩解RE 臨床癥狀，并可通過調節(jié)5-羥色胺（5-HT）的表達而緩解抑郁相關癥狀[12-14]。此外，有對組方藥物的研究顯示，半夏主要成分為半夏多糖，其β-D-葡聚糖的結構可清除體內自由基，從而實現對炎癥反應的抑制作用[15]。半夏生物堿則可通過阻斷回腸的5-HT3受體與NK-1 受體而產生止嘔作用[16]。莫斯喻等[17]、Kim 等[18]研究發(fā)現，厚樸主要成分厚樸酚可通過抑制白細胞介素-17 分泌，影響核因子激活的B 細胞的κ 輕鏈增強通路信號傳導，進而減少腫瘤壞死因子-α 等促炎性細胞因子釋放而減輕炎癥，并利用G 蛋白途徑通過調節(jié)內外Ca2+來實現對胃腸運動的影響。研究發(fā)現，厚樸對抑郁有一定的治療作用，其機制可能為調節(jié)神經營養(yǎng)因子信號通路、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、鈣離子信號通路、神經活性配體-受體相互作用[19]。茯苓是多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，主要含有三萜類和多糖類2 類化合物，其中三萜類化合物茯苓新酸C 能夠通過下調核因子κB，抑制誘導型一氧化氮合酶和環(huán)氧化酶-2 表達，從而有效抑制炎癥反應，同時側鏈上的C-24 位含有末端雙鍵基團的三萜類化合物具有較好的止吐作用[20-22]。研究發(fā)現，紫蘇葉發(fā)揮抗感染作用的主要有效成分為紫蘇醛、異紫蘇酮、木犀草素和迷迭香酸，其中紫蘇醛可增加蛋白激酶B 磷酸化，減少c-Jun 氨基端激酶磷酸化，同時降低細胞凋亡相關基因Bax 和胱天蛋白酶3 表達，從而顯著降低炎癥細胞因子白介素-1β、白介素-6 和腫瘤壞死因子-α 水平[23-23]；木犀草素則可抑制3T3-L1 脂肪細胞中核基因κB 蛋白和絲裂原活化蛋白激酶的活化，抑制地諾前列酮、一氧化氮和白介素-6，減輕炎癥反應[25]。生姜的主要活性成分6-姜酚可顯著抑制炎癥細胞內PDE4 的蛋白表達，從而起到抗感染作用[26]。亦有研究發(fā)現6-姜酚脫水而成的6-姜烯酚能有效抑制胃5-HT3和5-HT4受體而產生止嘔的作用[27]。上述研究表明，半夏厚樸湯組方藥物分別或協同具有調節(jié)胃腸運動、促進胃排空、減輕炎癥反應及抗抑郁的作用，其藥理作用進一步佐證了半夏厚樸湯對RE 的部分療效機制。

鑒于目前現代醫(yī)學治療RE 需長期用藥、復發(fā)率居高不下的弊端，以及不容忽視的副作用，人們期望從中醫(yī)中藥領域尋求療效持久而穩(wěn)定的低毒高效的治療方法和藥物。本文從RE 的中醫(yī)發(fā)病機制、半夏厚樸湯的立法處方架構、治則治法的“方證相應”及所含藥物的藥理作用等角度進行分析研討，一定程度解釋了半夏厚樸湯對RE 療效作用的理論機制，且眾多臨床研究表明，半夏厚樸湯對RE 具有較好的臨床療效[28-30]。半夏厚樸湯治療RE 有其“證、治、方、藥”的理論基礎和臨床實踐依據。然而，半夏厚樸湯對RE 發(fā)揮療效的機制和微觀靶點尚未十分清楚，有待進一步深入研究。