郭俊曉 任 杰 張玉龍 劉志平

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心臟大血管外科，內(nèi)蒙古呼和浩特 100050

先天性心臟病主要指胚胎在發(fā)育過程中心臟及大血管等結(jié)構(gòu)存在發(fā)育異常問題[1-3]，其中左向右分流型先天性心臟病最多。左向右分流型先心病患兒肺動(dòng)脈高壓（PAH）進(jìn)展較緩慢，85%～90%患兒可存活到成年[4]。但如果不及時(shí)治療，肺動(dòng)脈壓力逐漸增高，進(jìn)展為重度PAH，最后發(fā)展到完全右向左分流，這時(shí)PAH 不會因心臟手術(shù)而出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓的下降，而是在手術(shù)過程中會誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓危象、患兒嚴(yán)重死亡，存活患兒術(shù)后肺動(dòng)脈壓力仍為阻力型，肺血管已發(fā)生不可逆病變，糾正CHD 后PAH 不會下降，繼續(xù)惡化，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響患兒生命最終失去手術(shù)機(jī)會[5]。PAH 是先天性心臟病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其死亡率及致殘率較高，PAH 的持續(xù)升高嚴(yán)重地影響患兒的生存和生活質(zhì)量[6]。目前常規(guī)評估肺動(dòng)脈壓力采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，但由于心臟彩超評估肺動(dòng)脈壓力受患兒體型及配合程度及測試者手法及體外等多種人為因素的影響，判斷肺動(dòng)脈壓力的高低存在一定的誤差。先天性心臟病最初伴有的PAH 為動(dòng)力型，在全麻體外循環(huán)下修補(bǔ)及矯正畸形或介入封堵治療后，由于動(dòng)力型PAH，肺血管尚未發(fā)生嚴(yán)重疾病，糾正CHD 后肺動(dòng)脈壓力會逐漸下降、部分患兒肺動(dòng)脈壓力會接近正常，恢復(fù)至正常兒童；然而如果不進(jìn)行任何治療患兒病情會惡化繼續(xù)進(jìn)展逐漸進(jìn)展為阻力型PAH，這時(shí)手術(shù)或介入治療PAH 不會因原發(fā)心臟畸形疾病矯正而出現(xiàn)下降，反而會形成不可逆型PAH。因此，術(shù)前采取何種方式能夠準(zhǔn)確評價(jià)PAH 特別重要。目前診斷及評估PAH 準(zhǔn)確性最好的檢查手段及金標(biāo)準(zhǔn)是右心導(dǎo)管檢查術(shù)[7]，右心導(dǎo)管檢查是確定先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒PAH 程度，尤其是評價(jià)PAH 性質(zhì)以判斷手術(shù)適應(yīng)證和評估心功能狀態(tài)的可靠方法之一。近年來，隨著人們對血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）與慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致PAH 關(guān)系的研究的重視，認(rèn)為血漿NT-proBNP 與PAH 明顯相關(guān)。Hori 等[8]研究發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP 水平可作為PAH 死亡率增高的一個(gè)估測指標(biāo)，認(rèn)為血清NT-proBNP水平越高則PAH程度就越重，患者死亡的基率就會增高。Quezada-Loaiza 等[9]研究也證實(shí)室間隔缺損合并PAH 的患者血漿NT-proBNP 水平顯著高于無PAH患者。該臨床數(shù)據(jù)研究比較手術(shù)前后不同時(shí)期血漿NT-proBNP 水平在先天性心臟病合并不同程度PAH患兒中的濃度水平，為今后臨床掌握及綜合評估手術(shù)機(jī)會及預(yù)后提供重要的臨床理論數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015 年1 月—2018 年1 月就診于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診治的先天性心臟病患兒60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：入選患兒均為單純室間隔缺損、房間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉左向右分流型先天性心臟病，并經(jīng)體格檢查、X 線胸片、心電圖、心臟彩超診斷。排除原發(fā)性PAH 合并其他畸形、血液內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)疾病、遺傳性肺部疾病及結(jié)締組織疾病、心肌疾病及肺部其他疾病。男33 例，女27 例；年齡3.0～10.5 歲；室間隔缺損27 例，房間隔缺損21 例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉12 例。根據(jù)肺動(dòng)脈壓力分為四組，其中無PAH 組16 例，其中男9 例，女7 例；年齡3.0～10.5 歲，平均（6.25±2.29）歲。輕度PAH 組16 例，其中男8 例，女8 例；年齡3.2～10.0 歲，平均（6.21±2.31）歲。中度PAH 組14 例，其中男7 例，女7 例；年齡3.2～10.5歲，平均（6.30±2.72）歲。重度PAH 組14 例，其中男7 例，女7 例；年齡3.3～10.0 歲，平均（6.43±2.41）歲。四組患者在年齡、性別方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 PAH 的診斷與分級

PAH 的診斷與分級采用經(jīng)胸心臟彩超估測肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）即三尖瓣反流法，根據(jù)三尖瓣反流速度估測跨瓣壓差，＞30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）定義為PAH[10]；輕度PAH：30 mmHg～＜40 mmHg；中度PAH：40 mmHg～＜70 mmHg；重度PAH：PASP≥70 mmHg。

1.3 方法

認(rèn)真詳細(xì)病史采集及體格檢查，術(shù)前血尿便常規(guī)檢查、血生化檢查及胸部心臟三維片、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、心臟彩超檢查，測定方法：于入院清晨空腹及術(shù)后第7 天采集外周靜脈血4 mL，試管中加EDTAA 或肝素抗凝，3 d 內(nèi)25℃離心分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿NT-proBNP 濃度。試劑盒生產(chǎn)商羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，貨號：04842464190。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 12.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組術(shù)前、術(shù)后NT-proBNP 水平整體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。其中無PAH 組與輕度PAH組患兒血漿NT-proBNP 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；重度、中度PAH 組血漿NT-proBNP 水平高于無PAH 組與輕度PAH 組患兒比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；重度PAH 組血漿NT-proBNP 水平高于中度PAH 組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。術(shù)后輕度PAH 組NT-proBNP 水平高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 不同程度PAH 先天性心臟病患兒手術(shù)前后血漿NT-proBNP 水平比較（pg/mL，）

表1 不同程度PAH 先天性心臟病患兒手術(shù)前后血漿NT-proBNP 水平比較（pg/mL，）

注：與無PAH 組同期比較，aP ＜0.05；與輕度PAH 組同期比較，bP ＜0.05；與中度PAH 組同期比較，cP ＜0.05；與同組術(shù)前比較，dP <0.05。NT-proBNP：腦鈉肽前體

3 討論

PAH 是先天性心臟病的常見并發(fā)癥[11]，尤其是大缺損，如不及時(shí)手術(shù)治療，晚期均可出現(xiàn)PAH，大量患者因PAH 而失去手術(shù)機(jī)會，導(dǎo)致生活質(zhì)量和存活時(shí)間嚴(yán)重受損[12]。因此，對于先天性心臟合并PAH 術(shù)前對PAH 的估測十分顯赫?，F(xiàn)在我國臨床上診斷和估測先天性心臟病合并PAH 的肺動(dòng)脈壓力主要檢測方法有經(jīng)胸心臟彩超及右心導(dǎo)管術(shù)，由于超聲心動(dòng)圖評估先天性心臟病合并PAH 時(shí)是根據(jù)心臟彩超檢測過程中的一系列數(shù)據(jù)粗略的計(jì)算而得到的數(shù)據(jù)，同時(shí)受檢測這些人為影響因素及患兒聲窗等多方面因素影響，這就使超聲心電圖對PAH的診斷存在一定的誤差，使診斷不夠準(zhǔn)確，給術(shù)者術(shù)中造成一定困難，甚至帶來災(zāi)難性的后果。雖然右心導(dǎo)管檢查是檢測先天性心臟病合并PAH 的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)樵摍z測手段是一種有創(chuàng)性檢查，手術(shù)時(shí)患兒不能配合需要麻醉等，手術(shù)操作過程存在一定損傷及風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重會危及患兒生命，同時(shí)患兒及家屬在簽字過程中不能隨意接受該檢查，使臨床不能常規(guī)開展此項(xiàng)檢查。但是目前應(yīng)用血液生化指標(biāo)診斷先天性心臟病合并PAH 和評估PAH 的性質(zhì)指標(biāo)研究較少，目前NT-proBNP大多數(shù)研究局限在PAH 形成中的作用，但在CHD 合并PAH 形成過程中術(shù)前及術(shù)后的研究甚少[13]。外科手術(shù)是治療先天性心臟病的主要手段，手術(shù)需要進(jìn)行全身麻醉、氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸機(jī)械通氣等方式，體外循環(huán)，心臟手術(shù)操作復(fù)雜，影響因素多；結(jié)束體外循環(huán)后，麻醉醫(yī)生還需繼續(xù)使用血管活性藥物等維持患兒的生命體征。因此，在手術(shù)治療過程中對患兒手術(shù)前后肺動(dòng)脈壓力、心肺功能的綜合評估十分重要[14-16]。BNP 主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員，主要來源于心室。NT-proBNP 與BNP 具有相同的生物來源、同源釋放[17]，半衰期長，不受患兒體位及運(yùn)動(dòng)狀況的影響，生物學(xué)穩(wěn)定性好，更加普遍在慢性心力衰竭診斷中受到重視，以及不同類型的PAH 的預(yù)后評估等[18]。腦鈉素又名腦利尿鈉肽，其在成人心血管領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展迅速，國際指南[19-21]中將BNP 選定為成人心臟病患者診斷、治療和預(yù)后的首選生物學(xué)標(biāo)志物，為心臟病患者的病情評估提供了可靠的客觀指標(biāo)，在CHD 患兒領(lǐng)域的相關(guān)研究仍較欠缺。NT-proBNP 主要由心室肌分泌，不僅是評價(jià)心力衰竭及其嚴(yán)重程度的生化指標(biāo)，也是評估PAH 預(yù)后和右心功能不全的重要指標(biāo)之一[22-23]。從心臟合成的proBNP 在釋放到血液之前被分解為NT-proBNP 與BNP，NT-proBNP 的半衰期更長，更穩(wěn)定[24]。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[25]，PAH 患者血漿NT-proBNP 與BNP 的濃度均與肺動(dòng)脈壓力相關(guān)，并且前者評價(jià)效果優(yōu)于后者。CHD 存在大量左向右分流，肺血流量增多，引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致PAH、心室合成及分泌NT-proBNP增加。因此，血漿NT-proBNP 可作為一種評估CHD繼發(fā)性PAH 的生物學(xué)標(biāo)記[26]。目前臨床上對于血漿NT-proBNP 在CHD 合并PAH 形成中的變化研究尚少。該實(shí)驗(yàn)通過比較CHD 合并不同程度PAH 術(shù)前與術(shù)后NT-proBNP 水平變化來評估PAH 程度為臨床治療提供指導(dǎo)依據(jù)。

上述臨床統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著PAH 的進(jìn)一步加重，患兒血清NT-proBNP 水平會逐漸升高，提示血請NT-proBNP 可作為評估PAH 程度和性質(zhì)的一項(xiàng)臨床生化檢測指標(biāo)。Cantinotti 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，CHD 患兒由于心臟內(nèi)部解剖結(jié)構(gòu)的不完整性，易導(dǎo)致心室容量和壓力負(fù)荷的增加，從而出現(xiàn)對心室壁不同程度的牽拉，會誘發(fā)心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP。臨床生化指標(biāo)顯示血清NT-proBNP 與CK-MB、CTnT 呈正相關(guān)；進(jìn)一步認(rèn)為血清NT-proBNP 水平亦可作為CHD 合并PAH 的程度提供一定的理論依據(jù)。本研究結(jié)果顯示：先天性心臟病患兒血清生物學(xué)指標(biāo)檢測NT-proBNP數(shù)值顯示重度PAH 組＞中度PAH 組＞輕度PAH 組＞正常PAH 組，血漿NT-proBNP 水平在術(shù)前及術(shù)后隨先天性心臟病合并PASP 的程度增高而升高，提示先天性心臟病血漿NT-proBNP 的分泌與PAH 壓力程度存在一定聯(lián)系。相關(guān)研究[28-29]報(bào)道先天性心臟病患兒血漿BNP 及NT-proBNP 血清濃度較正常健康患兒高，恰好與該臨床數(shù)據(jù)分析一致，患兒血清生物學(xué)指標(biāo)NT-proBNP 數(shù)值水平與PAH 嚴(yán)重程度呈一定的關(guān)聯(lián)性，有助于早期干預(yù)治療，防止病情進(jìn)展。提示血漿NT-proBNP 生物學(xué)濃度對于先天性心臟病合并不同程度的PAH 患兒有一個(gè)極具價(jià)值的生物學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，手術(shù)前后血漿生物學(xué)指標(biāo)NT-proBNP在左向右分流型先天性心臟病合并PAH 中的血清濃度與PAH 的程度及性質(zhì)相關(guān)，可以及時(shí)有效地對患兒先天性心臟病進(jìn)行早期干預(yù)及治療，避免延遲對患兒心臟畸形進(jìn)行早期干預(yù)及治療，同時(shí)由于該檢測費(fèi)用低廉便于患者接受、檢驗(yàn)手段簡單、生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、只需要靜脈采空腹血即可、檢測結(jié)果可靠，在評價(jià)左向右分流型先天性心臟病合并PAH 患兒的治療決策及手術(shù)時(shí)機(jī)、最終手術(shù)結(jié)果等方面已受到許多臨床醫(yī)生的重視，在臨床領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛，不失作為一項(xiàng)評價(jià)PAH 有益的生物學(xué)指標(biāo)，為臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供一定臨床價(jià)值及貢獻(xiàn)。