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        四組分雙環(huán)化反應(yīng)合成雙吡唑并[3,4-b ]吡啶

        2021-03-06 03:08:50
        關(guān)鍵詞:晶胞吡唑吡啶

        范 威

        (滁州城市職業(yè)學(xué)院 科研處,安徽 滁州 239000)

        0 引言

        吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物[1-3]存在于Etazolate,Cartazolate,Tracazolate[4]等活性分子中(圖1),可用作HSP90抑制劑[5]、FGFR激酶抑制劑[6]、mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[7]等.合成該衍生物的研究得到了持續(xù)報(bào)道.

        圖1 含有吡唑并[3,4-b ]吡啶骨架的活性分子

        Adib課題組[8]報(bào)道了用疊氮化合物合成全取代吡唑并[3,4-b]吡啶的反應(yīng).該反應(yīng)的缺點(diǎn)是疊氮化合物容易爆炸(圖2-a).史課題組[9]研究了水楊醛、氰乙酸酯、吡唑的三組分反應(yīng),合成了吡唑并[3,4-b]吡啶.該反應(yīng)的缺點(diǎn)是產(chǎn)率不高(圖2-b).Atmakur課題組[10]發(fā)展了在水相中硫化鈉促進(jìn)下疊氮化物的還原反應(yīng),經(jīng)3 h加熱合成了吡唑并[3,4-b]吡啶.該方法的缺點(diǎn)是時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(圖2-c).

        圖2 合成吡唑并[3,4-b ]吡啶的已有方法

        本課題組報(bào)道了氨基吡唑和二羥基芳酮的四組分反應(yīng),經(jīng)[3 + 2 + 1]雙雜環(huán)化過(guò)程,合成了雙吡唑并[3,4-b]吡啶.操作安全,產(chǎn)率高,時(shí)間短,彌補(bǔ)了現(xiàn)有方法的不足(圖3).

        圖3 四組分合成吡唑并[3,4-b ]吡啶

        1 材料與方法

        1.1 儀器與試劑

        儀器:核磁共振儀;單晶衍射儀;質(zhì)譜儀;熔點(diǎn)儀;紅外儀.

        試劑:氨基吡唑;二羥基芳酮;對(duì)甲苯磺酸;二甲基甲酰胺.

        1.2 代表性譜圖

        如圖4的氫譜所示,化合物4a總計(jì)有20個(gè)氫.8.217與7.460之間有8個(gè)氫,均為芳基上的氫;4.190和4.114為單峰,總計(jì)6個(gè)氫,為N-Me上的氫;1.993和1.571為單峰,總計(jì)6個(gè)氫,是甲基上的氫.

        如圖5的碳譜所示,化合物4a總計(jì)有26個(gè)碳.159.1和105.9之間的碳為芳基上的碳;34.1和33.7的碳為N-Me的碳;16.0和15.2的碳為甲基的碳.

        圖4 4a的氫譜圖5 4a的碳譜

        圖6 3d的晶胞圖

        1.3 晶胞圖

        培養(yǎng)了3d的單晶,證實(shí)了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu).晶胞圖如圖6所示.

        2 結(jié)果與分析

        2.1 底物拓展

        當(dāng)2中Ar2為對(duì)硝基苯基時(shí),考查氨基吡唑1的多樣性.如圖7所示,R依次為甲基、三甲基、環(huán)丙基時(shí),以66%~71%的分離產(chǎn)率合成雙吡唑并[3,4-b]吡啶3a-3b.

        當(dāng)1中R為甲基時(shí),考查二羥基芳酮2的多樣性.當(dāng)Ar為對(duì)位(p-BrPh)、鄰位(o-BrPh)、間位(m-MeOPh)時(shí),不影響雙吡唑并[3,4-b]吡啶3d-3f的合成(圖8).

        圖7 合成雙吡唑并[3,4-b ]吡啶3a-3b

        圖8 合成雙吡唑并[3,4-b ]吡啶3d-3f

        2.2 反應(yīng)機(jī)理

        二羥基芳酮2與氨基吡唑1的α位反應(yīng)生成A,β位反應(yīng)生成B,A脫水生成C,B質(zhì)子化生成D,C與D發(fā)生C=O加成生成E,E脫水生成F,F(xiàn)發(fā)生6π電環(huán)化生成G,G質(zhì)子化生成H,H環(huán)化生成I,I脫水去質(zhì)子生成雙吡唑并[3,4-b]吡啶3(圖9).

        圖9 反應(yīng)機(jī)理

        3 結(jié)論

        氨基吡唑和二羥基芳酮通過(guò)[3+2+1]雙雜環(huán)化反應(yīng),合成了雙吡唑并[3,4-b]吡啶.操作安全,產(chǎn)率高,時(shí)間短,發(fā)展了四組分構(gòu)建四環(huán)稠合的雙吡唑并[3,4-b]吡啶的串聯(lián)反應(yīng).

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