閆鵬輝，張君濤，李娟娟，賀來增，趙英博，張 帆，李怡屏，張志平，鄧立新

（河南農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院，河南 鄭州 450000）

VD 是一種人體必需的微量元素， 通過與VD受體結合，激活和調節(jié)多種細胞通路，進而發(fā)揮調節(jié)其生物學效應，VD 對機體的調節(jié)涉及諸多方面，VD 的缺乏和過多， 會導致各種各樣病理現(xiàn)象的產(chǎn)生。 機體主要是在充分的紫外線-B（UVB）輻射下，通過皮膚中膽固醇前體7-脫氫膽固醇的光化學和熱轉化獲得VD［1］。 VD 經(jīng)過肝臟和腎臟中的酶分別轉化為25（OH）D 和1，25（OH）2D，VD 的主要循環(huán)代謝物25（OH）D 的半衰期為兩周，其水平的高低反映了機體是否缺乏VD［2］。 隨著對VD研究的深入，發(fā)現(xiàn)動物機體絕大部分細胞有VD受體，并發(fā)現(xiàn)VD 影響著機體的方方面面，對血壓、免疫、內分泌等都有著一定的影響。 因此，綜述的目的在于匯總VD 對骨骼外系統(tǒng)的生物學功能以及在不同動物上的研究進展，為VD 在不同動物骨骼外系統(tǒng)生物學功能的研究提供一定參考。

1 VD 對血壓的調節(jié)

不同地區(qū)、 不同季節(jié)會導致部分人或動物體內VD 缺乏，就人而言，全球約有50%人口在冬季由于缺乏陽光的照射，導致體內缺乏VD。 有相關文獻通過大數(shù)據(jù)得出我國人群的血壓分布普遍存在北方高南方低的現(xiàn)象， 高血壓患病率隨緯度增加（向北）而升高［3］，并通過實驗得出，血清25（OH）D 水平與高血壓發(fā)病風險率存在負相關性，25（OH）D 水平每升高25 nmol/L，突發(fā)高血壓的風險可降低7%［2］。

VD 對血壓的影響是多方面的， 當VD 缺乏時，會繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，導致腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被激活，使血壓升高［4-5］。 鈣離子在腸道的吸收過程受阻，血鈣水平降低，甲狀旁腺細胞的鈣敏感受體被激活，從而促進甲狀旁腺激素（PTH）的合成和分泌，并通過多種途徑迅速糾正血鈣水平。 PTH 會促進腎素分泌， 激活RAS 表達；其次，PTH 促進去甲腎上腺素分泌，引起交感神經(jīng)興奮，導致外周血管收縮。 此外還發(fā)現(xiàn)，PTH 可以與腎上腺球狀帶細胞的PTH 受體結合，刺激醛固酮分泌，增加血容量［2］。 VD 的缺乏也會導致血管內皮中的NOS3 （內皮型一氧化氮合酶）轉錄調控因子1，25（OH）2D 的激活下降，從而降低NO 合成， 使得維持血管舒張因子與血管收縮因子平衡被打破［2］，導致血壓的變化。 VD 缺乏不僅容易提高心血管疾病的風險，還會影響胰島素的產(chǎn)生。 目前認為，胰島素可以作用于腎小管，促進腎小管重吸收鈉、水，調節(jié)血容量與全身血壓［6］。

有研究發(fā)現(xiàn)VD 能降低子癇前期（PE）小鼠的血管舒張壓［7］。 VD 也能通過腎素—血管緊張素系統(tǒng)以及調節(jié)血管重構（包括彈性蛋白/膠原蛋白比值和肺動脈平滑肌細胞增殖） 緩解肉雞周圍性高血壓［8］，但VD 的缺乏與犬、貓等伴侶動物和豬、牛、羊、驢等家畜的血壓是否有關，尚需驗證。

2 VD 與免疫調節(jié)的關系

VD 在免疫調節(jié)方面也有一定的作用，有實驗研究發(fā)現(xiàn)， 抗原提呈細胞和淋巴細胞同樣可以表達1α-羥化酶和VDR， 使得VD 可以調節(jié)機體免疫［9］。例如，在牛上使用VD 可以通過VDR 途徑增加巨噬細胞的吞噬功能，減少微生物（如牛分支桿菌）在細胞內的復制，從而幫助刺激牛的先天免疫系統(tǒng)［10］。 適量的VD 能減輕人新冠肺炎的嚴重程度，降低新冠肺炎的死亡率［11］。

VD 可以預防和輔助治療一些自身免疫性疾病。 有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的發(fā)生與低循環(huán)水平的25（OH）D 有關［12］。 VD 可以通過一系列調節(jié)途徑降低DCs 分泌促炎細胞因子IL-23、IL-12， 促進抗炎細胞因子IL-10 的產(chǎn)生和T 細胞抑制分子的產(chǎn)生， 生成具有可以誘導和維持免疫耐受能力的DC（樹突狀細胞）［13］。在DCs 中也觀察到了VD 下調B 淋巴細胞中共刺激分子CD86 的表達，干擾T 細胞活化［12］，因為B 細胞產(chǎn)生自身抗體在自身免疫的病理生理過程中起著至關重要的作用， 因此，VD 對于自身免疫性疾病的治療有一定幫助。

VD 也可以促進巨噬細胞的產(chǎn)生，提高巨噬細胞對病原微生物的清除能力， 同時VD 也可以間接促進熱應激反應時HSP（熱休克蛋白）的表達，從而在熱應激時對機體正常組織細胞提供保護，避免組織細胞的損傷［13］。

VD 可以調節(jié)淋巴細胞活化。 目前普遍認為VD 能夠使得受到抗原和凝集素刺激的初始CD4+T 細胞轉化為Th2（輔助性T 細胞2）的途徑受到抑制，并抑制Th1（輔助性T 細胞1）產(chǎn)生IL-2（白介素2）和IFNγ（干擾素γ）［13］。 由于Th2 主要效應是輔助B 淋巴細胞的活化，Th2 的減少會導致B淋巴細胞活化受到抑制，進而使得抗體產(chǎn)生減少，同時VD 調控Th1/Th2 免疫偏移，維持Th1/Th2 的相對穩(wěn)定， 避免因某一方面增強導致的自身免疫性疾病和其他疾病的產(chǎn)生。

3 VD 對一些內分泌疾病的影響

VD 的缺乏會導致一些內分泌疾病的發(fā)生，如自身免疫性甲狀腺疾病、糖尿病、皮炎等。 有學者通過VD 對人類和小鼠的胰島細胞進行實驗研究發(fā)現(xiàn)，1，25 （OH）2D3幾乎可以完全阻止由IL-1β和IFN-γ 引起的胰島細胞死亡， 機體內VD 含量適宜可以降低Ⅰ型糖尿病發(fā)病率， 避免胰島素減少［13-14］，而且這種保護伴隨著基因層面的改變，對于Ⅱ型糖尿病來說VD 能夠促進胰島素基因的上調，促進胰島素的分泌，預防Ⅱ型糖尿病［13］。 VD 對于降低血脂有一定的幫助［15］，對于治療腎臟的炎癥也有一定幫助［9］，可以降低炎性反應。 VD 的缺乏也會對機體的脂肪堆積有一定影響［16］，脂肪過度堆積人群血清內的VD 含量普遍低于正常水平，這在不同動物模型上研究較少，并且VD 的缺乏是導致肥胖的原因之一，VD 的缺乏會導致甲狀旁腺素的分泌增加， 而甲狀旁腺素會導致脂肪堆積， 這在動物生產(chǎn)和動物健康方面也有一定的指導作用， 且VD 對肥胖引起的低程度炎癥也有較好的抑制作用，能夠降低炎性反應。 VD 對兒童特異性皮炎也有一定的預防作用［17］。 可以看出VD在免疫方面和內分泌方面不論是對人還是其他動物的健康都有較大的作用。

4 VD 對子宮內膜的影響

生殖系統(tǒng)也有VD 的受體，可以發(fā)揮VD 的調節(jié)作用。在生殖系統(tǒng)疾病當中，由于人工授精和自然分娩時，子宮腔是與外界環(huán)境相通的，會導致子宮內膜的病變發(fā)生率增加， 不僅在其他動物上容易造成發(fā)情周期延長，不孕不育，在人上也是有很大影響，甚至有些嚴重的疾病只有摘除子宮才能避免，所以，探究VD 對子宮內膜的影響也是很有必要的。

VD 對預防和治療子宮內膜癌與子宮內膜異位癥有一定的效果。 在家畜生產(chǎn)中影響最大的子宮疾病就是子宮內膜炎， 由于子宮內膜炎可以導致母畜生產(chǎn)力下降甚至不孕不育，且其發(fā)病率高，誘發(fā)因素較多，子宮內膜炎的預防極其重要。 VD能降低炎性刺激，減少炎性因子的分泌，在人的研究上發(fā)現(xiàn)，VD 可以顯著降低脂多糖刺激的內皮細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α 和刺激血管內皮細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6。 VD 預處理可增加LPS 刺激的子宮內膜細胞產(chǎn)生IL-8，并顯著降低LPS 誘導的ESCs、TLR4 蛋白表達［18］。上述研究為VD 預防和治療動物子宮內膜炎提供一定的參考。 VD 的缺乏，會導致動物子宮內膜炎的患病概率增加，若是動物體內有適量的VD，則有助于維持動物體正常的免疫力，減輕炎性反應，對子宮內膜炎的預防和治療有著重要作用。 尤其對于種用家畜， 研究VD 對子宮內膜炎的作用機理相當重要。

5 VD 對骨骼肌的作用

VD 受體（VDR）表達減少會促使骨骼肌萎縮。有實驗對大鼠進行研究發(fā)現(xiàn)VDR 在肌肉生長和肌肉質量的調節(jié)中起著重要的作用，VDR 基因敲除后，線粒體功能和相關基因的表達受到損害，因此，VD 能夠維持肌肉線粒體的功能并限制自噬［19］。 也有小鼠實驗發(fā)現(xiàn)補充VD 可以減輕線粒體功能障礙和氧化應激［20］。 人體實驗發(fā)現(xiàn)，補充VD 后血清中25（OH）D、VO2max（最大攝氧量）顯著升高，PTH（甲狀旁腺素）水平、睪酮水平、疲勞指數(shù)均顯著降低，該研究顯示補充VD 可改善機體有氧與無氧能力［21］，因此，研究VD 對犬貓等伴侶動物和牛羊等家畜的骨骼肌和運動能力影響， 能為這些動物飼料的科學配比提供一定的理論指導。

6 小結

隨著對VD 作用研究的不斷深入， 越來越多的研究表明VD 對機體正常生命活動的重要性，包括對神經(jīng)系統(tǒng)、 生殖系統(tǒng)、 泌尿系統(tǒng)的調節(jié)作用， 其缺乏或增加是許多疾病發(fā)生的誘因， 因此VD 的地位在營養(yǎng)代謝中越來越重要。作為一種來源簡單、 作用全面的維生素，VD 對不同激素的調節(jié)有著不同的影響， 或對許多神經(jīng)性疾病也有一定的影響。 筆者研究發(fā)現(xiàn)，VD3對胎牛腸隱窩干細胞Wnt/β-catenin 信號通路拮抗劑DKK2 起下調作用，缺乏時不利于隱窩干細胞發(fā)育。 因此，不論是在人體還是其他動物方面，VD 都將成為研究熱點。