周超 李文濤 王瑞 方文濤

同時性多原發(fā)肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)是指同一病人肺部同時或先后發(fā)生≥2個原發(fā)肺癌，且先后發(fā)生時間間隔<6個月[1]。MPLC占所有肺癌的0.2%～20%，尤以多原發(fā)肺腺癌多見，sMPLC發(fā)生率約為 0.2%～8%[2]。sMPLC的治療并沒有完整且具有指導性的臨床診治指南，外科手術切除術仍是早期sMPLC的標準治療方式，但有一定比例的病人因有限的心肺功能，無法耐受多個病灶的完全切除，手術結合局部熱消融是一種可選擇的策略。本文回顧性分析電視輔助胸腔鏡手術聯(lián)合電磁導航支氣管鏡引導微波消融術治療sMPLC的安全性和可行性。

對象與方法

一、對象

2017年3月～2020年9月本院胸外科收治的sMPLC病人13例，臨床資料見表1。入組標準(需同時滿足下列七點)：(1)在本院行CT或者正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT高度懷疑sMPLC的病人，sMPLC診斷標準參照1975年Matini提出的MPLC診斷標準及結合美國胸科醫(yī)師協(xié)會在2013年發(fā)布的多原發(fā)肺癌的臨床診斷指南[1,3]。且滿足下列二者之一： 因心肺功能差或者伴有嚴重的合并癥無法完全耐受手術根治性切除的；雙側病灶，因技術原因無法同期手術切除或者心肺功能無法耐受二期手術的；(2)擬ENB引導MWA的GGN數(shù)量≤3個，5 mm100×109個/L。

表1 病人臨床特征(13例)

二、方法

1.術前評估：術前常規(guī)顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 、腹部超聲、全身骨掃描或者PET/CT檢查。術前多原發(fā)肺癌的臨床診斷主要依據(jù)兩位影像科高年資副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師及一位外科主任醫(yī)師綜合分析判定。

2.雙鏡聯(lián)合術式的選擇：優(yōu)先切除直徑最大的主病灶,并根據(jù)術前病人肺功能耐受程度，在盡可能的切除多個病灶的原則上選擇手術方式，手術方式包括肺葉切除及亞肺葉切除(肺楔形切除或肺段切除)，并行淋巴結清掃或取樣。對于無法手術切除的剩余GGN，同期予以ENB引導MWA。MWA功率與時間參考離體動物實驗數(shù)據(jù)，時間一般為5～10分鐘。

3.術后隨訪：消融后1個月復查CT作為基線，術后第1年每3個月隨訪一次，第2～5年每6個月隨訪一次，此后每年隨訪一次。復查內(nèi)容包括胸部CT、腫瘤標志物、雙側鎖骨上淋巴結B超和腹部超聲，每年行一次顱腦MRI和全身骨顯像。通過CT觀察評價療效，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的腫瘤病灶分類及療效評定標準[4]。

4.觀察指標：包括并發(fā)癥，術后第1天胸引流量，術后拔管時間以及術后住院時間等。

三、統(tǒng)計學方法

結果

13例sMPLC病人中，男性3例,女性10例；年齡38～78歲,平均年齡(62.6±12)歲；有吸煙史2 例；同側sMPLC7例，雙側sMPLC6例。13例病人總病灶數(shù)44個，其中手術切除31個，CT表現(xiàn)為腫塊2個，實性結節(jié)3個，部分實性GGN10個，純磨玻璃樣結節(jié)(Pure ground glass opacity nodule，pGGN)16個；MWA13個，CT表現(xiàn)為pGGN(61.5%，8/13)和部分實性GGN(38.5%，5/13)。同期VATS肺切除術聯(lián)合ENB引導MWA11例，分期雙鏡聯(lián)合治療sMPLC 病人2例。手術切除主病灶大小為(22.2±12.8)mm。手術方式見表2。MWA病灶大小為(10.2±5.8)mm，病灶距胸膜距離為(29.7±10.8)mm。8例同時同側行雙鏡聯(lián)合治療病人術后第一天引流量為(152.5±71.9)ml，術后拔管時間為(3±2.1)天，術后住院時間為(4±2.1)天。術后發(fā)生1例持續(xù)性漏氣，無其他并發(fā)癥。5例同時雙側行雙鏡聯(lián)合治療者術后第1天引流量為(218±131.2)ml，術后拔管時間為(2.6±1.3)天，術后住院時間為(3.2±1.3)天。兩組各變量間均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。圍術期均無死亡。無氣胸或出血等并發(fā)癥。術后復查CT均無腫瘤局部進展表現(xiàn)。術后病理類型和TNM分期見表3。1例ⅢA期sMPLC病人術后口服克唑替尼，另1例ⅡB期病人因高齡且無基因突變術后進行中藥輔助治療。術后隨訪時間中位數(shù)為10個月，無失訪，無局部復發(fā)及死亡。

表2 同時性多原發(fā)肺癌的雙鏡聯(lián)合術式

表3 同時性多原發(fā)肺癌手術切除術后最高病理分期和單個腫瘤病理分期

討論

近幾年，隨著影像學診斷、分子生物學和分子遺傳學檢測等技術的發(fā)展，越來越多的MPLC病人被發(fā)現(xiàn)，手術治療后生存時間得到延長。MPLC的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷是關鍵，手術切除是最佳治療方式。外科根治性切除的sMPLC病人5年無局部復發(fā)生存率(disease-free survival，DFS)為58.7%，總生存率(overall survival，OS)為77.6%，其中同時性多原發(fā)肺腺癌(synchronous multiple primary lung adenocarcinoma，sMPLA)的5年DFS和OS分別為59.6%和82.4%[5]。本組病人均為sMPLA，以女性非吸煙病人居多。多因素分析顯示，sMPLC的最高T分期(DFS：RR=4.456,p=0.002，OS：RR=2.709,P=0.03)和淋巴結有無轉移(DFS：RR=28.187,P≤0.05)是影響預后的獨立危險因素[6]。對于sMPLA多因素分析顯示，淋巴結有無轉移(DFS：P<0.05，OS：P<0.05)是影響預后的獨立危險因素，微乳頭和乳頭亞型為主的sMPLA預后更差(P< 0.05)[5]。目前，sMPLC治療原則是在無絕對禁忌證的情況下，優(yōu)先切除主病灶，并結合局部治療或放化療輔助治療等多學科綜合治療模式。病人的總體生存率和主病灶有相關性[7]。本組13例病人均優(yōu)先切除術前最高臨床分期病灶為主，手術切除主病灶大小為(22.2±12.8)mm。陳克終等[8]通過多因素分析研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑>2 cm是影響MPLC病人DFS的獨立風險因素(P<0.05)。sMPLC的手術方式的選擇既要考慮最大限度切除腫瘤，又要最大限度保留更多的肺功能和降低術后并發(fā)癥和死亡率。本組1例ⅡB期sMPLC病人病灶主要集中在兩肺上葉，故綜合考慮病灶位置、大小、數(shù)量以及肺功能，采取分期雙側VATS肺葉切除術+淋巴結清掃術。PET/CT對于sMPLC的術前TNM分期和手術指征的判斷以及手術方式的選擇有很好的指導意義。本組1例ⅢA期術前PET-CT：左肺上葉腫塊，大小3.2 cm，SUVmax:21.2，右肺下葉部分實性GGN,大小2.0，SUVmax2.2，肺門及縱隔淋巴結未見轉移。術前最高臨床分期為CT1cN0M0，結合肺功能指標，行VATS左肺上葉舌段切除術+淋巴結清掃術。其余11例病人均為I期sMPLA，CT以GGN表現(xiàn)為主，其中T2a和T1c行VATS肺葉切除，其余行亞肺葉切除。有研究表明，對于Ⅰ期肺癌病人行亞肺葉切除或肺葉切除，兩者間預后無明顯差異[9]，亞肺葉切除對于多發(fā)GGNs的預后不產(chǎn)生影響[10]。

目前對于部分sMPLC，因有限的心肺功能，手術無法滿足全部病灶切除的需求。本組手術切除后剩余的消融病灶CT表現(xiàn)為pGGN和實性成分<20%的GGN[直徑(6.9±2.7)mm 和(15.4±5.8)mm]。有研究表明，直徑≥6.5 mm的pGGN多半為原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS) 或者微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)[11]，同時pGGN也有少部分為浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)[12]。朱文鐘等[13]研究發(fā)現(xiàn)直徑在0.6～1.5 cm的部分實性GGN中，IAC占80%，直徑大小與惡性程度成正相關(P<0.05)。IAC相比AIS或MIA其生物學行為更具侵襲性，需早期干預。病人嚴重影響生活質量的心理壓力和治療意愿也因作為早期干預的重要考慮因素之一。本組消融病灶距胸膜平均距離為(29.7±10.8)mm，即使在肺功能允許的情況下，選擇肺楔形切除也無法保證病灶的完整切除和符合腫瘤學原則的手術切緣。

近幾年，局部MWA術逐步被運用于早期非小細胞肺癌的治療中。研究顯示，相比直徑≥3 cm的肺癌，MWA術對于直徑<3cm的肺癌在 1、2、3年的腫瘤復發(fā)率上有更好的控制(P<0.05)[14]。針對Ⅰ期肺癌病人，MWA術后的1、2、3年總體生存率分別可達97.1%，94.1%和84.7%[15]。Yao等[16]進行的一項傾向性評分匹配研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)MWA治療和經(jīng)手術肺葉切除治療的兩組Ⅰ期非小細胞肺癌病人，其1、3、5年的OS(P=0.608)和DFS(P=0.672)均無統(tǒng)計學差異。Yang等[17]報道了51例CT表現(xiàn)為GGN，且直徑<3 cm的肺腺癌病人在CT引導下經(jīng)皮MWA術治療后的3年DFS、癌癥特異性生存率和OS分別高達98%，100%和 96%。CT引導下的經(jīng)皮肺穿刺MWA的主要并發(fā)癥是氣胸、咯血和胸腔積液，但無MWA相關性死亡發(fā)生。本研究的MWA是在ENB引導下進行，無氣胸等相關并發(fā)癥發(fā)生。與CT引導下經(jīng)皮肺穿刺相比，ENB最大的優(yōu)勢在于它的安全性。因為在人體支氣管自然管腔內(nèi)進行，不用通過胸膜，胸膜沒有被破壞,減少了出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生。同時也避免了病人多次CT輻射的傷害。本組13例MWA術后復查CT均無腫瘤局部進展，3個月后復查CT主要顯示腫瘤不完全緩解。

目前，sMPLC的治療并沒有完整的臨床診治指南。大多sMPLC為早期肺癌，手術治療作為首選，但仍面臨著因病灶數(shù)量過多，手術無法全部切除的難題。手術聯(lián)合ENB引導MWA治療可為sMPLC病人提供一個新的選擇，通過手術切除主要病灶和淋巴結清掃，精確TNM分期，從而指導術后個體化治療。同側手術聯(lián)合ENB引導MWA相比單獨手術在術后引流量、拔管時間以及術后住院時間比較無明顯差異(P>0.05)，說明手術聯(lián)合MWA并不會增加病人圍術期風險，更重要的是可減少手術切除范圍，最大限度保留肺功能，具有一定的安全性和可行性。本研究樣本量太少，且術后隨訪時間過短，遠期療效有待進一步驗證。