周超 李文濤 王瑞 方文濤

同時性多原發(fā)肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)是指同一病人肺部同時或先后發(fā)生≥2個原發(fā)肺癌，且先后發(fā)生時間間隔<6個月[1]。MPLC占所有肺癌的0.2%～20%，尤以多原發(fā)肺腺癌多見，sMPLC發(fā)生率約為 0.2%～8%[2]。sMPLC的治療并沒有完整且具有指導(dǎo)性的臨床診治指南，外科手術(shù)切除術(shù)仍是早期sMPLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但有一定比例的病人因有限的心肺功能，無法耐受多個病灶的完全切除，手術(shù)結(jié)合局部熱消融是一種可選擇的策略。本文回顧性分析電視輔助胸腔鏡手術(shù)聯(lián)合電磁導(dǎo)航支氣管鏡引導(dǎo)微波消融術(shù)治療sMPLC的安全性和可行性。

對象與方法

一、對象

2017年3月～2020年9月本院胸外科收治的sMPLC病人13例，臨床資料見表1。入組標(biāo)準(zhǔn)(需同時滿足下列七點)：(1)在本院行CT或者正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)/CT高度懷疑sMPLC的病人，sMPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1975年Matini提出的MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)合美國胸科醫(yī)師協(xié)會在2013年發(fā)布的多原發(fā)肺癌的臨床診斷指南[1,3]。且滿足下列二者之一： 因心肺功能差或者伴有嚴(yán)重的合并癥無法完全耐受手術(shù)根治性切除的；雙側(cè)病灶，因技術(shù)原因無法同期手術(shù)切除或者心肺功能無法耐受二期手術(shù)的；(2)擬ENB引導(dǎo)MWA的GGN數(shù)量≤3個，5 mm100×109個/L。

表1 病人臨床特征(13例)

二、方法

1.術(shù)前評估：術(shù)前常規(guī)顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 、腹部超聲、全身骨掃描或者PET/CT檢查。術(shù)前多原發(fā)肺癌的臨床診斷主要依據(jù)兩位影像科高年資副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師及一位外科主任醫(yī)師綜合分析判定。

2.雙鏡聯(lián)合術(shù)式的選擇：優(yōu)先切除直徑最大的主病灶,并根據(jù)術(shù)前病人肺功能耐受程度，在盡可能的切除多個病灶的原則上選擇手術(shù)方式，手術(shù)方式包括肺葉切除及亞肺葉切除(肺楔形切除或肺段切除)，并行淋巴結(jié)清掃或取樣。對于無法手術(shù)切除的剩余GGN，同期予以ENB引導(dǎo)MWA。MWA功率與時間參考離體動物實驗數(shù)據(jù)，時間一般為5～10分鐘。

3.術(shù)后隨訪：消融后1個月復(fù)查CT作為基線，術(shù)后第1年每3個月隨訪一次，第2～5年每6個月隨訪一次，此后每年隨訪一次。復(fù)查內(nèi)容包括胸部CT、腫瘤標(biāo)志物、雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)B超和腹部超聲，每年行一次顱腦MRI和全身骨顯像。通過CT觀察評價療效，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制訂的腫瘤病灶分類及療效評定標(biāo)準(zhǔn)[4]。

4.觀察指標(biāo)：包括并發(fā)癥，術(shù)后第1天胸引流量，術(shù)后拔管時間以及術(shù)后住院時間等。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié)果

13例sMPLC病人中，男性3例,女性10例；年齡38～78歲,平均年齡(62.6±12)歲；有吸煙史2 例；同側(cè)sMPLC7例，雙側(cè)sMPLC6例。13例病人總病灶數(shù)44個，其中手術(shù)切除31個，CT表現(xiàn)為腫塊2個，實性結(jié)節(jié)3個，部分實性GGN10個，純磨玻璃樣結(jié)節(jié)(Pure ground glass opacity nodule，pGGN)16個；MWA13個，CT表現(xiàn)為pGGN(61.5%，8/13)和部分實性GGN(38.5%，5/13)。同期VATS肺切除術(shù)聯(lián)合ENB引導(dǎo)MWA11例，分期雙鏡聯(lián)合治療sMPLC 病人2例。手術(shù)切除主病灶大小為(22.2±12.8)mm。手術(shù)方式見表2。MWA病灶大小為(10.2±5.8)mm，病灶距胸膜距離為(29.7±10.8)mm。8例同時同側(cè)行雙鏡聯(lián)合治療病人術(shù)后第一天引流量為(152.5±71.9)ml，術(shù)后拔管時間為(3±2.1)天，術(shù)后住院時間為(4±2.1)天。術(shù)后發(fā)生1例持續(xù)性漏氣，無其他并發(fā)癥。5例同時雙側(cè)行雙鏡聯(lián)合治療者術(shù)后第1天引流量為(218±131.2)ml，術(shù)后拔管時間為(2.6±1.3)天，術(shù)后住院時間為(3.2±1.3)天。兩組各變量間均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。圍術(shù)期均無死亡。無氣胸或出血等并發(fā)癥。術(shù)后復(fù)查CT均無腫瘤局部進展表現(xiàn)。術(shù)后病理類型和TNM分期見表3。1例ⅢA期sMPLC病人術(shù)后口服克唑替尼，另1例ⅡB期病人因高齡且無基因突變術(shù)后進行中藥輔助治療。術(shù)后隨訪時間中位數(shù)為10個月，無失訪，無局部復(fù)發(fā)及死亡。

表2 同時性多原發(fā)肺癌的雙鏡聯(lián)合術(shù)式

表3 同時性多原發(fā)肺癌手術(shù)切除術(shù)后最高病理分期和單個腫瘤病理分期

討論

近幾年，隨著影像學(xué)診斷、分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)檢測等技術(shù)的發(fā)展，越來越多的MPLC病人被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療后生存時間得到延長。MPLC的早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷是關(guān)鍵，手術(shù)切除是最佳治療方式。外科根治性切除的sMPLC病人5年無局部復(fù)發(fā)生存率(disease-free survival，DFS)為58.7%，總生存率(overall survival，OS)為77.6%，其中同時性多原發(fā)肺腺癌(synchronous multiple primary lung adenocarcinoma，sMPLA)的5年DFS和OS分別為59.6%和82.4%[5]。本組病人均為sMPLA，以女性非吸煙病人居多。多因素分析顯示，sMPLC的最高T分期(DFS：RR=4.456,p=0.002，OS：RR=2.709,P=0.03)和淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移(DFS：RR=28.187,P≤0.05)是影響預(yù)后的獨立危險因素[6]。對于sMPLA多因素分析顯示，淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移(DFS：P<0.05，OS：P<0.05)是影響預(yù)后的獨立危險因素，微乳頭和乳頭亞型為主的sMPLA預(yù)后更差(P< 0.05)[5]。目前，sMPLC治療原則是在無絕對禁忌證的情況下，優(yōu)先切除主病灶，并結(jié)合局部治療或放化療輔助治療等多學(xué)科綜合治療模式。病人的總體生存率和主病灶有相關(guān)性[7]。本組13例病人均優(yōu)先切除術(shù)前最高臨床分期病灶為主，手術(shù)切除主病灶大小為(22.2±12.8)mm。陳克終等[8]通過多因素分析研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤最大徑>2 cm是影響MPLC病人DFS的獨立風(fēng)險因素(P<0.05)。sMPLC的手術(shù)方式的選擇既要考慮最大限度切除腫瘤，又要最大限度保留更多的肺功能和降低術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。本組1例ⅡB期sMPLC病人病灶主要集中在兩肺上葉，故綜合考慮病灶位置、大小、數(shù)量以及肺功能，采取分期雙側(cè)VATS肺葉切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)。PET/CT對于sMPLC的術(shù)前TNM分期和手術(shù)指征的判斷以及手術(shù)方式的選擇有很好的指導(dǎo)意義。本組1例ⅢA期術(shù)前PET-CT：左肺上葉腫塊，大小3.2 cm，SUVmax:21.2，右肺下葉部分實性GGN,大小2.0，SUVmax2.2，肺門及縱隔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移。術(shù)前最高臨床分期為CT1cN0M0，結(jié)合肺功能指標(biāo)，行VATS左肺上葉舌段切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)。其余11例病人均為I期sMPLA，CT以GGN表現(xiàn)為主，其中T2a和T1c行VATS肺葉切除，其余行亞肺葉切除。有研究表明，對于Ⅰ期肺癌病人行亞肺葉切除或肺葉切除，兩者間預(yù)后無明顯差異[9]，亞肺葉切除對于多發(fā)GGNs的預(yù)后不產(chǎn)生影響[10]。

目前對于部分sMPLC，因有限的心肺功能，手術(shù)無法滿足全部病灶切除的需求。本組手術(shù)切除后剩余的消融病灶CT表現(xiàn)為pGGN和實性成分<20%的GGN[直徑(6.9±2.7)mm 和(15.4±5.8)mm]。有研究表明，直徑≥6.5 mm的pGGN多半為原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS) 或者微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)[11]，同時pGGN也有少部分為浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)[12]。朱文鐘等[13]研究發(fā)現(xiàn)直徑在0.6～1.5 cm的部分實性GGN中，IAC占80%，直徑大小與惡性程度成正相關(guān)(P<0.05)。IAC相比AIS或MIA其生物學(xué)行為更具侵襲性，需早期干預(yù)。病人嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的心理壓力和治療意愿也因作為早期干預(yù)的重要考慮因素之一。本組消融病灶距胸膜平均距離為(29.7±10.8)mm，即使在肺功能允許的情況下，選擇肺楔形切除也無法保證病灶的完整切除和符合腫瘤學(xué)原則的手術(shù)切緣。

近幾年，局部MWA術(shù)逐步被運用于早期非小細(xì)胞肺癌的治療中。研究顯示，相比直徑≥3 cm的肺癌，MWA術(shù)對于直徑<3cm的肺癌在 1、2、3年的腫瘤復(fù)發(fā)率上有更好的控制(P<0.05)[14]。針對Ⅰ期肺癌病人，MWA術(shù)后的1、2、3年總體生存率分別可達(dá)97.1%，94.1%和84.7%[15]。Yao等[16]進行的一項傾向性評分匹配研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)MWA治療和經(jīng)手術(shù)肺葉切除治療的兩組Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌病人，其1、3、5年的OS(P=0.608)和DFS(P=0.672)均無統(tǒng)計學(xué)差異。Yang等[17]報道了51例CT表現(xiàn)為GGN，且直徑<3 cm的肺腺癌病人在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮MWA術(shù)治療后的3年DFS、癌癥特異性生存率和OS分別高達(dá)98%，100%和 96%。CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺MWA的主要并發(fā)癥是氣胸、咯血和胸腔積液，但無MWA相關(guān)性死亡發(fā)生。本研究的MWA是在ENB引導(dǎo)下進行，無氣胸等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。與CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺相比，ENB最大的優(yōu)勢在于它的安全性。因為在人體支氣管自然管腔內(nèi)進行，不用通過胸膜，胸膜沒有被破壞,減少了出血、氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生。同時也避免了病人多次CT輻射的傷害。本組13例MWA術(shù)后復(fù)查CT均無腫瘤局部進展，3個月后復(fù)查CT主要顯示腫瘤不完全緩解。

目前，sMPLC的治療并沒有完整的臨床診治指南。大多sMPLC為早期肺癌，手術(shù)治療作為首選，但仍面臨著因病灶數(shù)量過多，手術(shù)無法全部切除的難題。手術(shù)聯(lián)合ENB引導(dǎo)MWA治療可為sMPLC病人提供一個新的選擇，通過手術(shù)切除主要病灶和淋巴結(jié)清掃，精確TNM分期，從而指導(dǎo)術(shù)后個體化治療。同側(cè)手術(shù)聯(lián)合ENB引導(dǎo)MWA相比單獨手術(shù)在術(shù)后引流量、拔管時間以及術(shù)后住院時間比較無明顯差異(P>0.05)，說明手術(shù)聯(lián)合MWA并不會增加病人圍術(shù)期風(fēng)險，更重要的是可減少手術(shù)切除范圍，最大限度保留肺功能，具有一定的安全性和可行性。本研究樣本量太少，且術(shù)后隨訪時間過短，遠(yuǎn)期療效有待進一步驗證。