胡 培，徐 健，鮑柏軍

(1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇南通 226000；2.南通市第二人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通 226000)

胃癌是癌癥相關(guān)死亡的重要原因之一。由于胃癌早期臨床表現(xiàn)不典型，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展為晚期，失去手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。晚期胃癌具有預(yù)后差、進(jìn)展快、死亡率高、化療敏感性低等特點(diǎn)[1]。對(duì)于晚期胃癌，臨床尚缺乏有效的標(biāo)準(zhǔn)化療方法，現(xiàn)有化療方法臨床緩解率低，治療效果仍待提高。前瞻性研究顯示，多西他賽在晚期胃癌治療中表現(xiàn)出生存優(yōu)勢(shì)，可能為胃癌治療帶來(lái)益處，但存在一定藥品不良反應(yīng)(ADRs)，如惡心嘔吐、腹瀉等[2]。目前，臨床缺乏多西他賽聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期胃癌的前瞻性研究。本研究觀察多西他賽治療晚期胃癌的近遠(yuǎn)期效果及對(duì)可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)、E-鈣黏蛋白(E-cadherin)的影響，為臨床治療晚期胃癌提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年1月至2018年1月于南通市第二人民醫(yī)院就診的78例晚期胃癌患者。患者選取標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)和影像學(xué)檢查確診為晚期胃癌[3]；年齡>20歲且<80歲；預(yù)期生存期>4個(gè)月；卡氏評(píng)分>80分，可耐受化療；自愿參加本次研究且均取得患者知情同意書(shū)；病灶可測(cè)量；臨床資料完整；依從性佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、其他消化系統(tǒng)疾病、精神疾病等；非初診患者；納入研究前半年發(fā)生腦梗死、肺栓塞、心肌梗死、動(dòng)靜脈血栓等患者；收縮壓>180 mm Hg或舒張壓>110 mm Hg；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；不能耐受化療者。按隨機(jī)數(shù)字表法將78例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各39例。兩組患者基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基礎(chǔ)資料比較Table 1 Comparison of basic data between the two groups (n=39)

1.2 治療方法 對(duì)照組接受卡培他濱(規(guī)格0.5 g/片，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)及奧沙利鉑注射液(規(guī)格50 mg/支，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)治療，用法用量如下：卡培他濱片口服，bid，劑量為1250 mg/m2，連續(xù)服用2周，停藥1周；奧沙利鉑注射液130 mg/m2，加入500 ml 5%葡萄糖注射液中混勻，每3周1次(1周期)。觀察組接受多西他賽注射液(規(guī)格 20 mg∶0.5 ml，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療：多西他賽40 mg/m2，加入100 ml 5%葡萄糖注射液中混勻，每3周1次(1周期)，卡培他濱及奧沙利鉑用法同對(duì)照組。兩組均治療2周期以上，在第2周期結(jié)束后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 在第2周期結(jié)束后均行胃鏡檢查及活檢觀察療效。完全緩解指病灶完全消失超過(guò)1個(gè)月；部分緩解指>1/3的病灶消失超過(guò)1個(gè)月；穩(wěn)定指病灶消失的比例<1/3或增加比例>1/5；進(jìn)展指病灶增加的比例>1/5?？偩徑鉃椴糠志徑夂屯耆徑庵?。

1.3.2 ADRs 治療2周期期間觀察患者ADRs發(fā)生情況并記錄，參考世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.3.3 sICAM-1和E-cadherin 于化療前及治療2周期后采用雙抗體夾心法檢測(cè)sICAM-1及E-cadherin水平，試劑盒購(gòu)自上海聯(lián)邁公司。

1.3.4 遠(yuǎn)期預(yù)后 自化療開(kāi)始隨訪，至2019年10月，隨訪終點(diǎn)為死亡，生存時(shí)間(overall survival，OS)指死亡或末次隨訪時(shí)間減去開(kāi)始隨訪時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 18.0軟件，使用χ2檢驗(yàn)比較兩組ADRs發(fā)生率、總緩解率，治療前后兩組患者sICAM-1及E-cadherin水平的比較采用t檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier法聯(lián)合對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)觀察兩組生存情況并繪制生存曲線，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 sICAM-1及E-cadherin 化療前兩組sICAM-1及E-cadherin水平差異不顯著(P>0.05)，治療2周期后兩組sICAM-1較治療前降低(P<0.05)，E-cadherin較治療前升高(P<0.05)，且觀察組sICAM-1較對(duì)照組降低(P<0.05)，E-cadherin較對(duì)照組升高(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前及治療2周期后兩組患者sICAM-1及E-鈣黏蛋白水平比較Table 2 Comparison of sICAM-1 and E-cadherin levels before and after 2 cycles of treatment (n=39)

2.2 療效 觀察組總緩解率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的療效比較Table 3 Comparison of the efficacy between the two groups (n=39)

2.3 安全性 兩組患者胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、骨髓抑制及心血管系統(tǒng)毒性發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的安全性比較Table 4 Comparison of the safety between the two groups (n=39,例)

2.4 預(yù)后 隨訪時(shí)間20～56個(gè)月，平均隨訪時(shí)間(28.6±4.1)個(gè)月，失訪6例，共49例患者死亡，其中觀察組19例， 對(duì)照組30例。

Kaplan-Meier法聯(lián)合對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)顯示，觀察組累計(jì)生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.883，P=0.009)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線aFigure 1 Survival curves of the patients in the two groupsaa：實(shí)線表示對(duì)照組，虛線表示觀察組，+表示患者刪失

3 討 論

晚期胃癌的臨床治療以化療為主，關(guān)于晚期胃癌的隨機(jī)研究顯示了聯(lián)合化療對(duì)患者預(yù)后的益處[4]，但尚未建立全球公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。舊的三聯(lián)療法已被新藥迅速取代，包括紫杉烷類藥物、伊立替康和奧沙利鉑等，它們對(duì)患者更有效且耐受性更好。多西他賽是晚期胃癌前瞻性研究中首個(gè)被證實(shí)有效的治療藥物。最新的隨機(jī)研究表明，多西他賽聯(lián)合化療可增加晚期胃癌患者的生存率[5]。但部分研究顯示，多西他賽化療可導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥、非血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性等ADRs[6]。因此，多西他賽聯(lián)合化療對(duì)晚期胃癌的遠(yuǎn)期效果及安全性仍有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總緩解率顯著高于對(duì)照組，證實(shí)多西他賽聯(lián)合卡培他濱、奧沙利鉑治療晚期胃癌近期療效顯著。本研究采用低劑量多西他賽(40 mg/m2)，與CUI等[7]的研究劑量相同，該研究證實(shí)，低劑量多西他賽聯(lián)合使用對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性胃癌患者有效且耐受性良好。本研究中兩組患者胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)、骨髓抑制及心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生率差異不大，患者對(duì)化療不良反應(yīng)耐受良好，證實(shí)低劑量多西他賽聯(lián)合化療是安全、可靠的。本研究結(jié)果顯示，觀察組累計(jì)生存率顯著高于對(duì)照組，提示多西他賽聯(lián)合化療可改善晚期胃癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生存率。Koizumi等[8]采用前瞻性方法觀察加用多西他賽化療對(duì)晚期胃癌預(yù)后的影響，證明加用多西他賽可延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，提高總體中位生存率和無(wú)進(jìn)展生存率。

sICAM-1是免疫球蛋白超家族的成員，據(jù)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞表面細(xì)胞間黏附因子(ICAM-1)的高表達(dá)增加了腫瘤細(xì)胞的毒性，sICAM-1可能與白細(xì)胞的淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原1(LFA-1)分子結(jié)合并抑制白細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面ICAM-1的結(jié)合，因此sICAM-1的產(chǎn)生在避免ICAM-1/LFA-1介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性中起作用[9]。在胃癌患者中，sICAM-1水平增加與胃癌進(jìn)展密切相關(guān)[10]。E-cadherin在維持上皮結(jié)構(gòu)和細(xì)胞極性方面起著關(guān)鍵作用，E-cadherin的失調(diào)則有助于腫瘤的侵襲和進(jìn)展，E-cadherin的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致信號(hào)通路的功能障礙，并影響胃癌發(fā)生過(guò)程中的細(xì)胞極性、存活、侵襲和遷移等[11]。本研究顯示，化療前兩組患者sICAM-1及E-cadherin水平差異不大，但治療2周期后觀察組sICAM-1較對(duì)照組降低，E-cadherin較對(duì)照組升高，提示聯(lián)用多西他賽治療可降低晚期胃癌患者sICAM-1水平，提高E-cadherin水平，具有重要意義。