陸賽花，岳朝澤，李進(jìn)梅，趙星星，王國(guó)敏，劉 瓊*

(1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院藥劑科，上海 201400；2.云南省瀾滄縣第一人民醫(yī)院藥劑科，云南普洱 665699)

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，其進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，病情進(jìn)展迅速，病死率高[1]。膿毒癥的臨床管理依賴(lài)于早期診斷、早期經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物、充分但不過(guò)量的液體復(fù)蘇以及使用血管加壓藥達(dá)到血液動(dòng)力學(xué)的正常值[2]。由于感染性疾病存在復(fù)雜多樣性，判斷患者是否存在膿毒癥是臨床醫(yī)師面臨的難題。血培養(yǎng)被認(rèn)為是判定菌血癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于病原菌分離培養(yǎng)周期長(zhǎng)，不適用于膿毒癥的早期診斷和干預(yù)。除了可以依靠體溫、白細(xì)胞變化等生理指標(biāo)外，近年來(lái)，感染生物標(biāo)志物檢測(cè)逐漸發(fā)展起來(lái)，其可快速判斷感染的存在及推斷可能感染病原體的類(lèi)型。其中，血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)的特異性高，成為重癥患者患膿毒癥早期診斷的有效指標(biāo)。國(guó)內(nèi)外眾多指南和專(zhuān)家共識(shí)推薦應(yīng)用PCT對(duì)可疑感染的重癥患者進(jìn)行膿毒癥的早期診斷。

在臨床上，如果懷疑患者存在膿毒癥的可能，建議立刻檢測(cè)PCT水平。當(dāng)PCT在2～10 ng/ml時(shí)，患者為膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的可能性非常大；當(dāng)PCT>10 ng/ml，幾乎均為嚴(yán)重細(xì)菌性或膿毒性休克，且多伴有器官功能衰竭，病死率高[3]。盡早靜脈用藥且合理選擇抗菌藥物品種是膿毒癥患者能否救治成功的關(guān)鍵。研究表明，對(duì)于嚴(yán)重感染的患者，在出現(xiàn)休克征象0.5 h內(nèi)給予有效的抗菌藥物治療，其生存率可達(dá)82.7%，每延誤1 h，病死率增加7.6%[4]。對(duì)于膿毒性休克患者，延遲應(yīng)用抗菌藥物將增加病死率。因此，無(wú)論是否伴有休克，嚴(yán)重膿毒癥患者均應(yīng)盡早應(yīng)用抗菌藥物。

作為參與特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診的臨床藥師，積極探索抗感染思維，對(duì)一些特殊檢驗(yàn)指標(biāo)需具備敏銳的反應(yīng)和警覺(jué)意識(shí)。作者在藥學(xué)會(huì)診中以高水平PCT為線(xiàn)索，識(shí)別、發(fā)現(xiàn)、鑒別和診斷膿毒癥，為臨床醫(yī)師提供用藥建議并得到采納，最終在初始治療窗內(nèi)采取積極、有效的措施，成功救治了膿毒癥患者?，F(xiàn)通過(guò)以下三個(gè)臨床相關(guān)病例進(jìn)行分析和探討。

1 病例介紹

1.1 病例1

1.1.1 病例資料 患者，女性，50歲，因 “確診濾泡性淋巴瘤9個(gè)多月，肝功能異常2周”入住南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院血液科?；颊呷朐呵?個(gè)月剛結(jié)束6次化療。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.07×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.09×109/L，肝功能檢查：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 116 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 223 U/L。對(duì)其予以異甘草酸鎂、乙酰半胱氨酸保肝降酶治療。入院第4天，患者出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱癥狀，體溫39.2 ℃，超敏C-反應(yīng)蛋白33.5 mg/L， PCT 24.20 ng/ml，醫(yī)師提出會(huì)診申請(qǐng)。

1.1.2 臨床藥師會(huì)診意見(jiàn) 患者化療后中性粒細(xì)胞缺乏伴畏寒、發(fā)熱，體溫39.2 ℃。結(jié)合高水平PCT，高度懷疑膿毒癥，建議經(jīng)驗(yàn)性使用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療；用藥前立即送血培養(yǎng)，待培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)后行針對(duì)性治療；同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平來(lái)評(píng)估療效，指導(dǎo)抗菌藥物的使用。

1.1.3 結(jié)果跟蹤 用藥2 d后，患者體溫恢復(fù)正常，PCT降至12.80 ng/ml，提示抗感染治療有效。用藥4 d后，患者血培養(yǎng)結(jié)果提示黏質(zhì)沙雷氏菌感染，藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)第三代、第四代頭孢菌素、氟喹諾酮類(lèi)等抗菌藥物敏感。結(jié)合患者治療效果和藥敏結(jié)果，臨床藥師建議將抗感染方案由亞胺培南西司他丁鈉調(diào)整為頭孢吡肟聯(lián)合左氧氟沙星降階梯治療。用藥9 d后，患者PCT降至0.35 ng/ml，體溫穩(wěn)定，無(wú)咳嗽、咳痰等不適，停藥，觀察1 d后出院。

1.2 病例2

1.2.1 病例資料 患者，男性，67歲，因“頭暈乏力加重2 d”入住本院血液科。肺部CT顯示患者兩肺炎癥，兩側(cè)胸腔積液?；颊呷朐汉? h出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫達(dá)39.3 ℃，嗜睡，伴血壓下降，血壓73/49 mm Hg，氧飽和度92%，心率102次/min。查白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.77×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.91×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.24×1012/L，血紅蛋白100 g/L，紅細(xì)胞平均體積125.0 μm3，平均血紅蛋白含量44.6 pg，平均血紅蛋白濃度357 g/L，血小板計(jì)數(shù)30×109/L，紅細(xì)胞分布寬度77.60 μm3，有核紅細(xì)胞 0.13×109/L，超敏C-反應(yīng)蛋白63.9 mg/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶32 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶93 U/L，血肌酐110 μmol/L，PCT>30.0 ng/ml，血乳酸3.7 mmol/L。初步診斷為“血細(xì)胞減少待查：巨幼細(xì)胞性貧血？肺部感染可能”。臨床醫(yī)師考慮感染性休克、菌血癥可能。根據(jù)患者年齡67歲、體質(zhì)量60 kg，以及血肌酐值110 μmol/L，計(jì)算肌酐清除率為48.98 ml/min。因此，予美羅培南1 g，q8 h 聯(lián)合萬(wàn)古霉素0.5 g，q12 h靜脈輸注抗感染治療，用藥前完善血培養(yǎng)等病原學(xué)檢查以調(diào)整抗菌藥物方案，同時(shí)提出特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診申請(qǐng)。

1.2.2 臨床藥師會(huì)診意見(jiàn) 結(jié)合患者目前癥狀、體征和感染指標(biāo)(PCT>30.0 ng/ml)，考慮感染，結(jié)合收縮壓≤100 mm Hg、呼吸≥22次/min、嗜睡、快速序貫器官衰竭評(píng)分(quick sequential organ failure assessment,qSOFA)≥2分，進(jìn)一步序貫器官衰竭評(píng)分(sequential organ failure assessment,SOFA)≥2分，診斷為膿毒性休克，與臨床診斷一致。已在診斷膿毒性休克后1 h內(nèi)經(jīng)靜脈給予抗菌藥物，覆蓋了可能的病原菌，并及時(shí)送了血培養(yǎng)。鑒于治療膿毒癥抗菌藥物劑量需要增加，臨床藥師建議美羅培南在目前治療量下，按藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)優(yōu)化使用，持續(xù)靜脈滴注3 h，以增強(qiáng)療效。同時(shí)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了應(yīng)立即早期液體復(fù)蘇，推薦在擬診為膿毒性休克起3 h內(nèi)輸注至少30 ml/kg的晶體溶液進(jìn)行初始復(fù)蘇，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血乳酸指導(dǎo)液體復(fù)蘇，以6 h內(nèi)血乳酸<2 mmol/L作為目標(biāo)。同時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平來(lái)評(píng)估療效，指導(dǎo)抗菌藥物使用，并監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度。

1.2.3 跟蹤結(jié)果 初次血?dú)夥治鎏崾救樗嶂?.7 mmol/L，用藥2 d后 PCT降至17.5 ng/ml，提示抗感染有效。用藥7 d后，血?dú)夥治鎏崾救樗嶂?.7 mmol/L。用藥9 d后PCT降至1.40 ng/ml。用藥12 d后，PCT降至0.16 ng/ml， 血小板171×109/L，萬(wàn)古霉素血藥濃度14.48 mg/L。最終，經(jīng)積極抗感染和液體復(fù)蘇、升壓等對(duì)癥支持治療，患者體溫、炎癥指標(biāo)和血小板恢復(fù)正常后出院。

1.3 病例3

1.3.1 病例資料 患者，男性，74歲，因“胰腺癌術(shù)后1年余，畏寒、發(fā)熱3 d”入住本院腫瘤科?；颊?年前診斷為胰腺癌并行Child’s術(shù)+腹腔淋巴結(jié)清掃，之后多次行吉西他濱化療。本次入院2 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，最高體溫39.3 ℃，入院前1 d尿量明顯減少，解稀便1次。入院診斷為“胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)Ⅳ期、肺部感染、肝膿腫、肝腎功能不全、電解質(zhì)紊亂、2型糖尿病”。查體：呼吸19次/min，血壓90/59 mm Hg。查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)23.64×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.963，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)22.75×109/L，超敏C-反應(yīng)蛋白86.9 mg/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶1500 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶2513 U/L，白蛋白23.2 g/L，肌酐145 μmol/L，尿素9.5 mmol/L，鉀5.30 mmol/L，凝血酶原時(shí)間15.4 s，D-二聚體 28.90 μg/ml，PCT>30.0 ng/ml。B超提示肝內(nèi)囊實(shí)混合性腫塊，考慮肝膿腫伴引流管置入中。CT報(bào)告提示腹部盆腔積液。臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢他啶抗感染治療3 d，發(fā)熱未緩解，故提出特殊使用級(jí)抗菌藥物會(huì)診申請(qǐng)。

1.3.2 臨床藥師會(huì)診意見(jiàn) 根據(jù)患者目前癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、B超和CT等影像學(xué)檢查，考慮感染，進(jìn)一步結(jié)合感染指標(biāo)特別是PCT>30.0 ng/ml，考慮膿毒癥，SOFA評(píng)分≥2分，診斷為膿毒癥。臨床藥師建議盡快行有效的抗菌藥物治療，覆蓋所有可能的致病菌。同時(shí)，臨床藥師認(rèn)為首次經(jīng)驗(yàn)性用藥存在不足，腹腔感染和肝膿腫起始經(jīng)驗(yàn)性用藥均應(yīng)覆蓋腸桿菌科細(xì)菌和厭氧菌。根據(jù)相關(guān)指南，合并膿毒癥的腹腔感染為重度腹腔感染，推薦經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的單一用藥選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類(lèi)或哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，聯(lián)合用藥方案選用頭孢吡肟、頭孢他啶等第三代頭孢菌素聯(lián)合硝基咪唑類(lèi)[5]。鑒于患者目前抗感染效果不佳，結(jié)合其病情及肝功能，建議升級(jí)抗感染方案為單一碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。臨床藥師的意見(jiàn)如下：(1)患者當(dāng)時(shí)血肌酐為113 μmol/L，計(jì)算肌酐清除率為32 ml/min；根據(jù)肌酐清除率調(diào)整亞胺培南劑量為0.5 g，q8 h，持續(xù)2 h靜脈滴注；(2)用藥前送肝膿腫穿刺液培養(yǎng)和雙側(cè)雙管血培養(yǎng)，待培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)后盡快行目標(biāo)治療；(3)每天監(jiān)測(cè)PCT水平，結(jié)合PCT水平評(píng)估抗菌藥物使用療效和停藥指征。

1.3.3 跟蹤結(jié)果 經(jīng)過(guò)9 d積極抗炎，液體復(fù)蘇，保肝降酶，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，控制血糖等措施，PCT降至1.31 ng/ml，其他生化指標(biāo)包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等明顯降低，血乳酸值降至正常，血糖得到控制?；颊唧w溫正常，生命體征平穩(wěn)后出院。

2 討 論

膿毒癥患者病死率為35.5%，嚴(yán)重膿毒癥患者病死率高達(dá)50%及以上[6]。因此，早期識(shí)別膿毒癥并給予及時(shí)、準(zhǔn)確的治療，對(duì)患者的預(yù)后具有重要意義。PCT是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)與細(xì)菌感染密切相關(guān)的標(biāo)志物，其為血清降鈣素的前肽物質(zhì)，在正常生理情況下，由甲狀腺C細(xì)胞分泌產(chǎn)生。健康人血液中的PCT水平非常低(<0.1 ng/ml)，在炎癥刺激下，特別是細(xì)菌感染或膿毒癥狀態(tài)下，機(jī)體各個(gè)組織中的多種細(xì)胞均可產(chǎn)生PCT 并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)[7-8]。PCT為0.5 ng/ml作為膿毒癥的診斷界值[9]。PCT在感染2～4 h后迅速上升，12～48 h達(dá)到峰值。一項(xiàng)包含30個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃(meta)分析提示，PCT是重癥患者膿毒癥早期診斷的有效指標(biāo)和重要工具[10]。但是也要注意，某些非感染性因素如急性胰腺炎、創(chuàng)傷、缺血再灌注等同樣可出現(xiàn)由SIRS引起的PCT水平升高，需加以鑒別診斷。

以上3個(gè)臨床案例也顯示，PCT 可以作為臨床藥師在會(huì)診中診斷膿毒癥和識(shí)別嚴(yán)重細(xì)菌感染的重要線(xiàn)索和有力的輔助工具，對(duì)高水平PCT值要保持高度的警覺(jué)，學(xué)會(huì)第一時(shí)間覺(jué)察并盡快做出進(jìn)一步判斷。首先，對(duì)于出現(xiàn)高水平PCT而疑似膿毒癥時(shí)，可以進(jìn)一步依據(jù)Sepsis-3指南推薦，當(dāng)達(dá)到“感染+SOFA 評(píng)分≥2分”可以診斷為膿毒癥[11]。一旦確診嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克，前3 h內(nèi)盡快用晶體液進(jìn)行初始液體復(fù)蘇，并盡快啟動(dòng)靜脈抗菌藥物治療，在1 h內(nèi)最佳，延遲不超過(guò)3 h。同時(shí)，PCT不但可以作為開(kāi)始抗菌藥物治療的指征，還可以作為抗菌藥物療效判定的標(biāo)準(zhǔn)。治療后PCT水平迅速下降通常提示預(yù)后良好，而PCT維持原水平或升高則提示預(yù)后不良?？筛鶕?jù)PCT水平確定抗菌藥物療程。通過(guò)每日監(jiān)測(cè)PCT作為使用抗菌藥物的指征，可使抗菌藥物治療的療程縮短。對(duì)于初始PCT水平>10 ng/ml的患者，當(dāng)PCT較初始值下降90%以上，建議停用抗菌藥物[12]。同時(shí)，還應(yīng)輔以合理的血管活性藥物、抗凝治療、機(jī)械通氣等呼吸循環(huán)支持，綜合診治膿毒癥。

綜上所述，臨床藥師在感染性疾病的會(huì)診治療中，可以血清高水平PCT為診治線(xiàn)索，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，及時(shí)鑒別并采取積極措施，拯救膿毒癥患者。