劉文婷，秦敬波，吳學(xué)瓊

(淄博市中心醫(yī)院血液內(nèi)科二病區(qū)，山東淄博 255000)

1 病例資料

患者，男，16歲，因“鼻腔出血2 d”于2018-12-19收入淄博市中心醫(yī)院?；颊呒韧w健，入院查體：神志清，精神可，全身皮膚未見出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，瞼結(jié)膜略蒼白，球結(jié)膜無充血、黃染，胸骨無壓痛，心、肺、肝、脾無異常。輔助檢查：白細(xì)胞1.07×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.374，淋巴細(xì)胞占比0.527，血紅蛋白93 g/L，血小板41×109/L，凝血酶原時(shí)間13 s，活化部分凝血活酶時(shí)間31 s，纖維蛋白原1.08 g/L，D-二聚體 19.86 mg/L。骨髓細(xì)胞學(xué)：髓象增生極度活躍，早幼粒細(xì)胞異常增生，占97%。免疫分型：粒系非原始細(xì)胞占骨髓有核細(xì)胞79.89%，表達(dá)CD33、CD117、CD13、MPO，不表達(dá)CD34、HLA-DR、CD11b、CD56。白血病融合基因示：PML-RARα(L型)陽性；其余均為陰性。染色體：47,XY,t(1；7)(q42；p15),-4,+7,+8,add(13)(p13),t(15；17)(p13；q21),-18,+mar[25]。結(jié)合上述檢查，患者被診斷為急性早幼粒細(xì)胞白血病(高危組)。根據(jù)《中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南(2018年版)》對(duì)高?；颊叩闹委熗扑]，該患者治療方案為：采用維A酸(tretinoin)片(山東良福制藥有限公司，20 mg/片)+亞砷酸氯化鈉注射液(每10 ml含三氧化二砷10 mg和氯化鈉90 mg，黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司)+化療誘導(dǎo)、化療鞏固、維A酸/亞砷酸交替維持治療。誘導(dǎo)化療結(jié)束后，復(fù)查染色體核型恢復(fù)正常；第一周期化療鞏固治療后，融合基因轉(zhuǎn)陰。目前患者仍在維A酸/亞砷酸交替維持治療階段，整體治療過程順利，但在此階段出現(xiàn)了過敏性結(jié)膜炎的癥狀。

患者維持治療階段每3個(gè)月為一周期，第1個(gè)月口服維A酸25 mg·m-2·d-1，共14 d，間歇14 d；第2個(gè)月和第3個(gè)月靜脈應(yīng)用亞砷酸0.16 mg·kg-1·d-1×14 d，間歇14 d。2019-06-16，即首次維持治療應(yīng)用亞砷酸第7天，患者出現(xiàn)雙眼癢、紅，伴眼分泌物增多，以右眼為著。于眼科就診，考慮為過敏性結(jié)膜炎，應(yīng)用左氧氟沙星滴眼液滴雙眼，上述癥狀無改善，且隨著亞砷酸治療時(shí)間延長，眼部癥狀逐漸加重。患者雖多次于眼科就診，調(diào)整眼部治療用藥，癥狀仍無顯著改善，直至亞砷酸治療結(jié)束后3 d癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，辦理出院。此后反復(fù)調(diào)整其他輔助用藥，每次應(yīng)用亞砷酸治療第5～7天，患者仍會(huì)出現(xiàn)眼癢、眼紅、分泌物增多，亞砷酸治療結(jié)束后3～5 d可自行緩解。

2 分 析

亞砷酸作為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的一線藥物，至今已應(yīng)用40多年，其療效確切，是全球研究的熱點(diǎn)。亞砷酸常見的藥品不良反應(yīng)(ADRs)有分化綜合征、消化道反應(yīng)、皮膚干燥、皮疹、肝功能改變等，惡性心律失常、肝衰竭、急性腎衰竭等嚴(yán)重ADRs亦有報(bào)道[1-3]，但未見國內(nèi)外關(guān)于亞砷酸致過敏性結(jié)膜炎的報(bào)道。急性早幼粒細(xì)胞白血病因PML-RARα融合基因的形成，使其成為急性髓系白血病的獨(dú)特亞型?；A(chǔ)研究顯示，亞砷酸不但能促進(jìn)早幼粒細(xì)胞凋亡，還能促進(jìn)PML-RARα蛋白的降解，使早幼粒細(xì)胞繼續(xù)分化。亞砷酸和維A酸的應(yīng)用，使絕大多數(shù)急性早幼粒細(xì)胞白血病患者可以治愈。

砷劑吸收后，在體內(nèi)主要儲(chǔ)藏于肝、腎、胃腸道內(nèi)，臨床應(yīng)用常規(guī)劑量的亞砷酸是安全的。依據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)及藥品說明書，應(yīng)用亞砷酸常見的近期ADRs有分化綜合征、肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、胃腸道反應(yīng)、皮疹、代謝紊亂(高血糖、低凝和低鉀)、皮膚干燥等，長期蓄積可引起心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多系統(tǒng)病變，如心律失常、慢性腎功能衰竭、神經(jīng)功能紊亂等[3-5]。極其罕見的橫紋肌溶解、下頜骨壞死亦有報(bào)道[6-7]。另外，亞砷酸亦有結(jié)膜充血、視物模糊、疼痛性紅眼病等眼部ADRs。但本例患者應(yīng)用亞砷酸后，主要以結(jié)膜刺激癥狀為主，不僅出現(xiàn)結(jié)膜充血，同時(shí)合并眼癢、眼分泌物增多等典型結(jié)膜炎表現(xiàn)，無視物模糊、眼部疼痛等不適，并多次于眼科就診，診斷為過敏性結(jié)膜炎。

血液中砷劑半衰期較短，靜脈應(yīng)用砷劑4 h后，血砷濃度達(dá)峰值，在第7天即達(dá)到有效治療濃度，其代謝產(chǎn)物大部分可在3～4 d內(nèi)經(jīng)尿排出[5,8]。毛發(fā)、指甲等組織的蛋白質(zhì)中富含半胱氨酸角蛋白，砷劑易與之結(jié)合而沉積，在停藥后2～12個(gè)月后排出體外[5]。本例患者在誘導(dǎo)治療期間應(yīng)用亞砷酸時(shí)并未發(fā)皮膚黏膜等相關(guān)ADRs，反而在維持治療中反復(fù)出現(xiàn)過敏性結(jié)膜炎，每次均于用藥第5～7天出現(xiàn)，停止治療后3～5 d緩解，符合靜脈應(yīng)用砷劑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)。一般藥物引起的遲發(fā)型過敏性結(jié)膜炎常由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。本例患者首次應(yīng)用亞砷酸時(shí)無結(jié)膜炎表現(xiàn)，而在后續(xù)的治療中均有相關(guān)癥狀出現(xiàn)，可能與致敏T細(xì)胞與靶細(xì)胞再次結(jié)合時(shí)誘導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)有關(guān)。另外，維A酸常見的ADRs即有結(jié)膜炎，為排除其干擾，停用維A酸一個(gè)多月，使藥物充分洗脫，再次應(yīng)用亞砷酸治療時(shí)，仍會(huì)出現(xiàn)過敏性結(jié)膜炎相關(guān)癥狀。同時(shí)，為排除其他輔助藥物影響，治療過程中多次調(diào)整奧美拉唑、蘭索拉唑、托烷司瓊、硫普羅寧、甘草酸二銨等藥物，結(jié)膜炎癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，且上述藥物均無導(dǎo)致結(jié)膜炎的相關(guān)報(bào)道。

亞砷酸ADRs的發(fā)生與砷劑在體內(nèi)的代謝過程和代謝產(chǎn)物關(guān)系密切。砷的甲基化主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行，而三價(jià)無機(jī)砷較五價(jià)無機(jī)砷對(duì)細(xì)胞毒性大[3,9-10]。目前對(duì)于亞砷酸致眼結(jié)膜損害機(jī)制尚不明確，是否有三價(jià)無機(jī)砷在結(jié)膜內(nèi)蓄積，或砷劑除在腎臟、胃腸道、指甲、頭發(fā)等代謝外，仍有其他代謝途徑，目前尚無相關(guān)研究報(bào)道。

隨著對(duì)于砷劑研究的不斷深入，目前亞砷酸不僅廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療，在肝癌、胰腺癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤治療中也顯示出一定的作用?；趤喩樗釓V闊的應(yīng)用前景，更應(yīng)深刻認(rèn)識(shí)其可能出現(xiàn)的ADRs，避免嚴(yán)重后果，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量。