崔君，李海

作者單位：中國(guó)人民解放軍海軍第九〇五醫(yī)院康復(fù)科，上海200235

血管性癡呆（VD）為腦血管疾病引發(fā)的重癥認(rèn)知功能障礙性疾病，是導(dǎo)致老年癡呆的重要因素。因VD 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，且其病情多呈進(jìn)行性發(fā)展，臨床治療較為困難。多奈哌齊片可有效改善VD 病人臨床癥狀，但難以延緩或逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程。研究證明，丁苯酞可有效改善VD病人認(rèn)知障礙，抑制疾病進(jìn)展，已成為臨床治療VD 的重要藥物。本研究將多奈哌齊片、丁苯酞軟膠囊聯(lián)合應(yīng)用于VD病人，其結(jié)果滿意，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入中國(guó)人民解放軍海軍第九〇五醫(yī) 院2015 年1 月至2018 年12 月收治的VD 病人98 例，男64 例（65.31%），女34 例（34.69%）；年齡（67.68±6.84）歲，年齡范圍為57～81 歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.85±2.43）kg/m，BMI 范圍為21.95～25.33 kg/m；病程（1.63±0.18）年，病程范圍為6 個(gè)月至4年；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）得分（15.63±1.62）分，范圍為10～20 分；原發(fā)?。喝毖宰渲?1 例（52.04%），出血性卒中47例（47.96%）；病變部位：丘腦70 例（71.43%），顳葉23 例（23.47%），額葉5 例（5.10%）。將上述VD 病人依照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n = 49）、對(duì)照組（n = 49），兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

VD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合《血管性認(rèn)知障礙診治指南》VD 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合DSM-Ⅵ中VD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②癡呆程度：臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)分為1～2分。MMSE 評(píng)分介于11～24 分；③缺血情況：Hachinski 量表評(píng)分≥7 分；④生活能力：日常生活能力量表（ADL）評(píng)分為21～75 分；⑤神經(jīng)功能：依據(jù)CT、MRI診斷存在局灶性神經(jīng)功能缺損。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)病人；腦血管病穩(wěn)定病人；首次卒中病人；知情同意病人；發(fā)病前神智正常病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他因素導(dǎo)致癡呆病人；MMSE評(píng)分＜10 分或阿爾茨海默病病人；本研究藥物不耐受病人；重度失語(yǔ)或語(yǔ)言表達(dá)障礙病人；合并其他精神、神經(jīng)類疾病病人；合并其他重癥內(nèi)科疾病病人；依從性差病人；肝腎等重要臟器功能失常病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

兩組均行控制血脂、血糖、血壓等對(duì)癥治療。在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予鹽酸多奈哌齊片［衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050978，批次140355A］，晚間口服，每天1次，每次5 mg，30 d 為1 療程。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20050299，批次1182002118），每天3 次口服，每次200 mg，30 d 為1 療程。兩組均治療3療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后ADL、MMSE、CDR 評(píng)分；事件相關(guān)電位（ERP）P300；血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平；血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（IGAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平；不良反應(yīng)。P300 以多媒體肌電/誘發(fā)電位系統(tǒng)檢測(cè)；MDA 以硫代巴比妥酸法檢測(cè)；SOD 以黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)；IGF-1、IGAM-1、TGF-β 以ELISA 法檢測(cè)。檢測(cè)嚴(yán)格遵循儀器及試劑盒操作規(guī)范進(jìn)行。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在《血管性認(rèn)知障礙診治指南》及MMSE 基礎(chǔ)上制定本標(biāo)準(zhǔn)，其信度為0.94，效度為0.82。顯效：病人生活能力恢復(fù)正常，MMSE評(píng)分增加＞20%；有效：病人生活能力恢復(fù)正常，MMSE 評(píng)分增加15%～20%；好轉(zhuǎn)：病人生活能力基本正常，MMSE 評(píng)分增加10%～15%；無(wú)效：病人生活能力未見改善或加重，MMSE 評(píng)分增加＜10%?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)以SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。定量資料以x ± s描述，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)百分率表示，組間比較行χ檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組ADL、MMSE、CDR 評(píng)分比較

治療前，兩組ADL、MMSE、CDR 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組ADL、MMSE 評(píng)分均較治療前增加，CDR 評(píng)分均較治療前減?。≒ ＜0.05）；治療后，觀察組ADL、MMSE評(píng)分均大于對(duì)照組，CDR評(píng)分小于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表2。

表1 血管性癡呆98例基線資料比較

表2 血管性癡呆98例日常生活能力量表（ADL）、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）、臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)分比較/（分，x ± s）

表4 血管性癡呆98例血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（IGAM-1）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）水平比較/x ± s

2.2 兩組P300 比較

治療前，兩組P300 潛伏期、P300 波幅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組P300 波幅均較治療前增加，P300 潛伏期均較治療前減?。≒ ＜0.05）；治療后，觀察組P300 波幅大于對(duì)照組，P300 潛伏期小于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 血管性癡呆98例事件相關(guān)電位（ERP）P300潛伏期及波幅比較/x ± s

2.3 兩組MDA、SOD、IGF-1、IGAM-1、TGF-

β

水平比較

治療前，兩組MDA、SOD、IGF-1、IGAM-1、TGF-β 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均較治療前升高，MDA、GAM-1 水平均較治療前降低（P ＜0.05）；治療后，觀察組SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均高于對(duì)照組，MDA、GAM-1水平低于對(duì)照組（P ＜0.05）。見表4。

2.4 兩組臨床療效及不良反應(yīng)比較

觀察組總有效率（73.47%）高于對(duì)照組（51.02%）（χ= 5.200 3，P = 0.022 6）。見表5。治療期內(nèi)，兩組均未見顯著不良反應(yīng)。

3 討論

腦組織灌流水平低下是VD 的病理基礎(chǔ)。研究證明，乙酰膽堿（Ach）為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可與突觸后膜表面受體相結(jié)合，引發(fā)神經(jīng)生理效應(yīng)，促進(jìn)各功能區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)，維持各腦區(qū)正常功能。Ach與認(rèn)知功能關(guān)系密切，其水平降低可導(dǎo)致智能障礙。此外，缺血缺氧可導(dǎo)致腦組織內(nèi)自由基及炎性因子大量生成，自由基及炎性因子產(chǎn)生的神經(jīng)毒性可嚴(yán)重傷害神經(jīng)細(xì)胞，激活腦內(nèi)膽堿酯酶（ChE），促進(jìn)Ach水解，降低認(rèn)知能力，甚至導(dǎo)致VD。

表5 血管性癡呆98例臨床療效比較/例（%）

多奈哌齊為ChE 抑制劑，能夠可逆性抑制ChE水解，提高腦神經(jīng)突出間隙Ach水平，促進(jìn)腦內(nèi)各功能區(qū)信息傳遞，提高VD 病人認(rèn)知能力。丁苯酞可促進(jìn)開放腦血管側(cè)支循環(huán)，重構(gòu)腦區(qū)微循環(huán)，促進(jìn)缺血區(qū)再灌注，增強(qiáng)腦代謝，避免神經(jīng)細(xì)胞凋亡。丁苯酞可抑制生成花生四烯酸，提高過(guò)氧化物歧化酶，抑制過(guò)氧化物酶活性，減少活性氧生成，避免脂質(zhì)過(guò)氧化，維持神經(jīng)細(xì)胞Ca水平，抑制激活caspase-3，避免自由基生成及神經(jīng)元凋亡。丁苯酞可提高線粒體Na，K-ATP 酶活性，確保線粒體膜電位正常，維持線粒體功能。丁苯酞可抑制血小板聚集及炎性介質(zhì)表達(dá)，避免腦血栓形成，緩解腦區(qū)炎性損傷。多奈哌齊與丁苯酞聯(lián)用具有明顯的疊加效應(yīng)。本研究治療后，觀察組總有效率及ADL、MMSE 評(píng)分均大于對(duì)照組，CDR 評(píng)分小于對(duì)照組，提示多奈哌齊片與丁苯酞聯(lián)合治療VD 較多奈哌齊片更具積極意義。

神經(jīng)電生理是神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)或靜息狀態(tài)下產(chǎn)生的電現(xiàn)象，檢測(cè)神經(jīng)電生理變化可準(zhǔn)確評(píng)價(jià)VD病人腦細(xì)胞的活躍程度，掌握VD 的嚴(yán)重程度及治療效果。ERP 可準(zhǔn)確反映神經(jīng)細(xì)胞執(zhí)行功能時(shí)的神經(jīng)電生理改變，具有較高的靈敏度。P300 波幅表示神經(jīng)細(xì)胞執(zhí)行認(rèn)知功能時(shí)資源利用情況，資源利用越少，其波幅越小。P300 潛伏期表示神經(jīng)細(xì)胞執(zhí)行認(rèn)知功能的速度，其值越小速度越快。本研究治療后，觀察組P300 波幅大于對(duì)照組，P300 潛伏期小于對(duì)照組，說(shuō)明多奈哌齊片與丁苯酞聯(lián)合可促進(jìn)腦部神經(jīng)細(xì)胞充分利用資源，加快其執(zhí)行認(rèn)知功能速度。

氧化應(yīng)激反應(yīng)的導(dǎo)致VD 并推動(dòng)其進(jìn)展的重要因素。氧自由基損傷神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制其Na-K-ATP 活性，干預(yù)表達(dá)NMDA 受體，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，引發(fā)并加重VD。MDA 為膜脂過(guò)氧化產(chǎn)物，可促進(jìn)膜損傷，其水平可準(zhǔn)確反映膜脂過(guò)氧化水平，從而間接反映細(xì)胞膜受損程度。SOD 為抗氧化酶，可有效清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，阻斷、對(duì)抗氧自由基導(dǎo)致的細(xì)胞損傷，快速修復(fù)受損細(xì)胞，維持細(xì)胞正常功能。IGF-1 為細(xì)胞增殖調(diào)控因子，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖。IGF-1 可有效改善微循環(huán)，抑制氧自由基，維持神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，提高其活性，避免其凋亡。作為細(xì)胞間黏附因子，IGAM-1 可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞黏附，釋放血栓素、前列腺素，引發(fā)繼發(fā)性炎癥，增強(qiáng)血腦屏障通透性，加重腦缺血，促進(jìn)VD 進(jìn)展。TGF-β 為抗炎介質(zhì)，可經(jīng)拮抗局部炎癥反應(yīng)及氧自由基，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca水平等路徑保護(hù)腦細(xì)胞，避免其發(fā)生缺血性損傷。本研究治療后，觀察組SOD、IGF-1、ITGF-β 水平均高于對(duì)照組，MDA、GAM-1 水平低于對(duì)照組，說(shuō)明多奈哌齊片與丁苯酞聯(lián)合可有效清除腦組織內(nèi)MDA、GAM-1等有害物質(zhì)，促進(jìn)生成SOD、IGF-1、ITGF-β 等有益介質(zhì)，緩解氧化應(yīng)激，保護(hù)腦組織，改善認(rèn)知功能。

總之，多奈哌齊片聯(lián)合丁苯酞可有效抑制腦區(qū)自由基及炎性因子等有害物質(zhì)生成，保護(hù)腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)腦區(qū)受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，改善VD 病人認(rèn)知功能，療效顯著，且較為安全，有助于VD 病人康復(fù)。