楊航，張紅

作者單位：遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義563000

正常人肺組織中有多種細(xì)胞，肺泡上皮細(xì)胞（alveolar epithelial cell，AEC）是肺上皮細(xì)胞中最豐富的細(xì)胞，其有兩種類型：肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞（alveolar typeⅠepithelial cell，AECⅠ）和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞（alveolar typeⅡepithelial cell，AECⅡ）。AECⅠ細(xì)胞呈寬扁形，占肺泡表面的95%，占肺泡上皮的40%，占周圍肺細(xì)胞的8%；而AECⅡ呈小立方形，占肺泡表面的5%，占肺泡上皮的60%，占周圍肺細(xì)胞的15%；AECⅡ是肺泡內(nèi)AECⅠ的祖細(xì)胞，在肺泡上皮修復(fù)及維持組織穩(wěn)態(tài)的主要環(huán)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。AECⅠ和AECⅡ能夠調(diào)節(jié)肺泡的結(jié)構(gòu)完整性和功能，AECⅠ負(fù)責(zé)氣體交換，而AECⅡ具有多種功能，例如產(chǎn)生表面活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)肺部免疫功能，增殖和分化為AECⅠ修復(fù)肺泡等。AECⅡ在調(diào)節(jié)肺組織液體穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，這可能對肺組織的重構(gòu)和重建具有重要意義。因此，維持AECⅡ的穩(wěn)態(tài)是維持肺組織正常功能的關(guān)鍵。

1 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的生理功能

1.1 屏障功能

AEC 由AECⅠ和AECⅡ組成，其中AECⅠ覆蓋了95%～98%的肺泡表面，在屏障功能中起關(guān)鍵作用，并且非常薄，允許高效的氣體交換。由于AECⅠ為鱗狀細(xì)胞，可能由于其部分特殊結(jié)構(gòu)，特別容易受到損傷，因此在肺損傷后修復(fù)過程中，AECⅡ轉(zhuǎn)分化為AECⅠ是恢復(fù)正常肺泡結(jié)構(gòu)、屏障完整性和氣體交換的關(guān)鍵。同時(shí)相關(guān)研究已經(jīng)證明AECⅡ到AECⅠ的轉(zhuǎn)分化確實(shí)發(fā)生在肺損傷后的修復(fù)過程中。有研究表明，長時(shí)間的氧暴露會(huì)導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障和肺泡結(jié)構(gòu)的損害，其中AECⅡ是受損的主要成分。有證據(jù)表明，在AECⅡ上的Ⅰ型干擾素（IFN-Ⅰ）信號(hào)的丟失不僅能導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的減少，而且使AECⅡ死亡增加從而導(dǎo)致的AECⅡ的減少；而保持AECⅡ活性的潛在治療方法不僅能保護(hù)上皮屏障，還能支持肺泡內(nèi)膜的再生。Jansing等的研究中表明隨著AECⅡ的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)分化，上皮屏障完整性得以恢復(fù)。因此，AECⅡ在維持肺泡正常屏障功能有著重要的作用。

1.2 再生功能

AECⅡ僅占肺泡表面的1%，而AECⅠ占95%以上；AECⅠ對氧化應(yīng)激損傷高度敏感，其修復(fù)在很大程度上取決于AECⅡ的增殖和分化。AECⅡ具有干細(xì)胞特征，對AECⅠ的再生非常重要，保護(hù)AECⅡ可以維持炎癥反應(yīng)中受損肺泡的完整性和更新能力。當(dāng)肺泡上皮受損時(shí)，AECⅡ增生，繼之以轉(zhuǎn)分化，從而保護(hù)肺。而AECⅡ的增殖和分化是肺組織修復(fù)的兩個(gè)重要過程。有研究發(fā)現(xiàn)：在小鼠肺部分切除后，AECⅡ增殖從而維持肺功能；AECⅡ在感染后發(fā)生增殖和分化，可形成新的肺泡上皮。有研究表明AECⅡ可以通過先天免疫受體Toll 樣受體4（TLR4）和細(xì)胞外基質(zhì)糖胺聚糖透明質(zhì)酸（HA）的表達(dá)，維持對AECⅡ的更新、肺損傷的修復(fù)，限制肺纖維化。Horiguchi 等的研究發(fā)現(xiàn)維生素D3（VD3）能夠誘導(dǎo)慢性阻塞性肺病破壞的肺泡再生和呼吸功能恢復(fù)。綜上，AECⅡ具有自我增殖和分化為AECⅠ的能力，對肺的發(fā)育和重塑至關(guān)重要。

1.3 分泌功能

1.3.1 表面活性物質(zhì) 肺表面活性物質(zhì)的合成、分泌和循環(huán)主要由AECⅡ完成，這是維持哺乳動(dòng)物肺在呼氣末獲得足夠呼吸表面積所必需的。肺表面活性物質(zhì)的關(guān)鍵作用是降低肺泡氣液界面的表面張力，從而防止肺泡破裂，維持正常的呼吸功能，其含有四種表面活性特異性蛋白質(zhì)，包括SP-A、SPB、SP-C、SP-D，分別承擔(dān)著不同的功能：SP-A和SP-D參與肺的宿主防御，而SP-B 和SP-C 有助于降低表面張力活性，但更為重要的是SP-C。SP-C 是一種含有35 個(gè)殘基的4.5 Kda 的小脂肽，僅由AECⅡ在肺中產(chǎn)生，能促進(jìn)肺泡膜界面穩(wěn)定，并促進(jìn)脂層之間的脂類交換。研究表明表面活性物質(zhì)在呼吸系統(tǒng)的局部防御機(jī)制中有重要作用，其中SP-B 和SP-C 參與呼吸系統(tǒng)保護(hù)所需的免疫調(diào)節(jié)。從免疫學(xué)的角度來看，表面活性蛋白SP-A 和SP-D 可作為調(diào)控因子調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的功能。有研究已證實(shí)SP-B 和SP-C 蛋白缺陷與新生兒呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的發(fā)病有關(guān)。因此，肺泡表面活性物質(zhì)對維持肺部正常功能有著重要的作用。

1.3.2 肺泡Ⅱ型細(xì)胞表面抗原（KL-6） 主要由AECⅡ分泌，是一種高分子量糖蛋白，最初作為腫瘤標(biāo)志物被研究，但后來發(fā)現(xiàn)對成纖維細(xì)胞具有趨化和抗凋亡作用；當(dāng)AECⅡ增殖和肺基底膜損傷時(shí)，可向血液釋放KL-6。丁玉潔的研究發(fā)現(xiàn)KL-6在老年間質(zhì)性肺炎中高度表達(dá)，且與患者的肺功能有較高的相關(guān)性，可作為老年間質(zhì)性肺炎的診斷以及康復(fù)評價(jià)指標(biāo)。Ichiyasu 等研究發(fā)現(xiàn)血清KL-6水平與特發(fā)性肺纖維化的程度相關(guān)；同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道KL-6可以反映自身免疫性肺泡蛋白沉積癥（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，APAP）的嚴(yán)重程度，APAP患者血清中KL-6的濃度升高，其與該病癥狀和肺功能高度相關(guān)。

1.3.3 炎癥介質(zhì) 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞在急性肺部炎癥的誘導(dǎo)中起重要作用，能夠通過產(chǎn)生一系列促炎癥介質(zhì)參與肺部炎癥反應(yīng)，從而激活和招募單核/巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞。AECⅡ可分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2α（MIP-2α）等炎性趨化因子，在肺內(nèi)免疫防御和炎癥反應(yīng)中起重要作用。有研究表明在TNF-α 或IL-1β 誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型細(xì)胞炎癥反應(yīng)后，可以觀察到IL-6 的表達(dá)和分泌，從而對肺造成損害。

AEC 在調(diào)控肺抗病毒宿主反應(yīng)中起著重要作用，可釋放一系列免疫介質(zhì)，其中之一是粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF），而肺GM-CSF 主要在炎癥狀態(tài)下由AECⅡ釋放。在肺組織中，GM-CSF 通過與肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的直接相互作用，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的免疫功能，改善上皮修復(fù)過程。AECⅡ分泌的GM-CSF不僅在過敏性氣道疾病中發(fā)揮重要作用，而且在抗微生物肺宿主防御功能中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也是維持表面活性物質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的必要成分。

2 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與肺部疾病

2.1 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與急性肺損傷

急性肺損傷（Acute lung injury，ALI）是以急性肺部炎癥和肺泡上皮細(xì)胞（AEC）凋亡為特征，其病理生理學(xué)特征是肺泡-毛細(xì)血管屏障的損傷和功能障礙的一種疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率。AEC 功能障礙已被公認(rèn)對ALI病理有重要貢獻(xiàn)。膿毒血癥可通過激活一系列炎癥反應(yīng)從而損傷肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致ALI，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。越來越多的證據(jù)表明，膿毒癥相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）與AECⅡ異常凋亡之間存在一致的聯(lián)系。在ALI 小鼠模型中證實(shí)，在體內(nèi)下調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白1（MTA1）的表達(dá)可促進(jìn)NF-κb 調(diào)節(jié)的炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)AECⅡ的凋亡，從而加重脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的急性肺損傷。大量研究表明AECⅡ的凋亡程度與肺損傷相關(guān)指標(biāo)密切相關(guān)，而抑制AECⅡ凋亡可發(fā)揮肺保護(hù)作用；研究表明減少AECⅡ凋亡可能對膿毒性休克和ALI 的病理生理調(diào)節(jié)以及ARDS 患者的臨床病程和結(jié)局產(chǎn)生積極的影響。由此可見AECⅡ?qū)S持肺部正常功能有著重要作用，其在肺損傷的病理過程中發(fā)揮著重要的作用。

2.2 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與間質(zhì)性肺疾病

2.2.1 特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（Idiopathic interstitial pneumonia，IIP） 是一組病因不明的彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病，特點(diǎn)是急性或慢性炎癥程度不同，肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性纖維化。雖然IIP 的病因不明，但越來越多的證據(jù)支持肺泡上皮細(xì)胞（AEC）損傷和凋亡參與了IIP 的發(fā)生和發(fā)展。Yoneshige 等提示AECⅡ的損傷及凋亡與IIP 的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，其中細(xì)胞黏附分子1（CADM1）的脫落在AECⅡ凋亡中起重要作用。

2.2.2 特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是以AECⅡ損傷和過度纖維增生為特征的不可逆進(jìn)展性肺病，生存率大約為3～4 年。在IPF 發(fā)病機(jī)制中，AECⅡ的損傷和凋亡是導(dǎo)致成纖維細(xì)胞活化、聚集、收縮，并向肺泡外基質(zhì)（extracolar matrix，ECM）生成的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵事件，但具體機(jī)制目前并未明確闡明。肺泡上皮細(xì)胞（AEC）過度死亡，肺間質(zhì)細(xì)胞異常增生，以及ECM沉積，導(dǎo)致肺泡破壞，除肺移植外，IPF 目前沒有有效的治療方法。肺泡上皮損傷后炎性環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGFβ1）信號(hào)和活性氧（ROS）的升高可導(dǎo)致異常ECM 的產(chǎn)生和沉積，異常ECM 的合成和沉積參與IPF。IPF 中異常的ECM 合成和沉積會(huì)影響肺泡上皮細(xì)胞（AEC）的命運(yùn)：AECⅠ凋亡，而AECⅡ在IPF 期間呈增生和肥大狀態(tài)。Yang等的研究表明，小鼠肺泡上皮細(xì)胞損傷后可產(chǎn)生過量的Ⅰ型膠原導(dǎo)致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞活化以及其他ECM 蛋白表達(dá)減弱，最終導(dǎo)致進(jìn)展性纖維化。有文獻(xiàn)報(bào)道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子C/EBP同源蛋白（CHOP）在AECⅡ凋亡相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子中發(fā)揮著調(diào)控作用，可能為IPF 發(fā)病過程中的抗凋亡作用提供新的治療前景。

2.3 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與肺部腫瘤

肺癌是一種非常具有侵襲性的惡性癌癥，也是癌癥死亡的主要原因。轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT 3）可促進(jìn)肺癌的發(fā)生與發(fā)展；同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)在AECⅡ中過表達(dá)STAT 3C（STAT 3 的一種活性形式），可上調(diào)促炎因子，增加炎癥細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致肺腺癌。此外，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是癌癥患者死亡的主要原因，而肺是最常見的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)部位之一。Zhou 等的研究證實(shí)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞能促進(jìn)AECⅡ向AECⅠ的轉(zhuǎn)分化及TGFβ 1 的分泌，這就提示了轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞在體內(nèi)可能誘導(dǎo)AECⅡ向AECⅠ的轉(zhuǎn)分化，而AECⅡ轉(zhuǎn)分化可能是肺轉(zhuǎn)移過程中的常見現(xiàn)象。

2.4 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與高氧肺損傷

機(jī)械通氣是早產(chǎn)兒低氧血癥和呼吸衰竭的必要治療方法，然而，通過呼吸機(jī)給予過量的氧氣會(huì)對早產(chǎn)兒的肺造成嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致急性肺損傷（ALI）和支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）。越來越多的證據(jù)表明，長時(shí)間的氧暴露會(huì)導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障和肺泡結(jié)構(gòu)的損害，其中AECⅡ是受損的主要成分，而AECⅡ轉(zhuǎn)分化為AECⅠ可參與高氧所致肺損傷的修復(fù)過程。Wu 等的研究表明氫能減輕AECⅡ受高氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；Lu 等的研究也證實(shí)了氫對暴露于高氧環(huán)境下的AECⅡ有保護(hù)作用。CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBPα）是C/EBP家族的第一個(gè)成員，是一個(gè)基本的區(qū)域亮氨酸拉鏈（bZIP）蛋白家族。Lu 等的研究發(fā)現(xiàn)高氧暴露可導(dǎo)致C/EBPa 和SP-C 表達(dá)降低，導(dǎo)致細(xì)胞周期G阻滯，DNA 合成抑制，細(xì)胞增殖減少，細(xì)胞凋亡增加；而C/EBPα 過表達(dá)對高氧誘導(dǎo)的肺細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。因此針對AECⅡ及相關(guān)靶點(diǎn)的防治可能成為高氧性肺損傷的一種潛在的治療策略。

2.5 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與肺結(jié)核

肺結(jié)核是由強(qiáng)耐酸、耐堿、耐熱和強(qiáng)致病力結(jié)核菌分枝桿菌引起一種慢性傳染病，起病急緩不一，患者可能會(huì)出現(xiàn)乏力、咳嗽咯血等癥狀；目前臨床上常采取藥物治療，但隨著耐藥結(jié)核病的不斷增多，使用藥物進(jìn)行長期有效治療成為臨床上的一大難題。在全球范圍內(nèi)，盡管使用了牛分枝桿菌卡介苗并大力嘗試改進(jìn)卡介苗或開發(fā)新疫苗，但結(jié)核病已重新成為發(fā)病率和死亡率高的疾病，因此針對肺結(jié)核的防治工作依然任重而道遠(yuǎn)。研究表明結(jié)核分枝桿菌為了穿過肺泡屏障，少數(shù)吸入的結(jié)核分枝桿菌必須侵入AEC，在肺泡細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，破壞基膜，其中結(jié)核分枝桿菌侵入AECⅡ已在人類身上得到證實(shí)。此外AECⅡ內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的轉(zhuǎn)錄是一種活躍的傳播感染狀態(tài)，由此可見AECⅡ是一個(gè)潛在的生態(tài)位點(diǎn)，它允許結(jié)核分枝桿菌大量復(fù)制并進(jìn)行系統(tǒng)性傳播，同時(shí)避開了負(fù)責(zé)早期清除的先天免疫機(jī)制。因此，干預(yù)結(jié)核分枝桿菌與AECⅡ的相互作用和/或生存可能是預(yù)防感染和防止進(jìn)展為活動(dòng)性肺結(jié)核的一種新穎的補(bǔ)充戰(zhàn)略。

2.6 肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞與慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流限制為特征的疾病狀態(tài)，且不能完全逆轉(zhuǎn)；包括慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣促，隨著病情進(jìn)展，機(jī)體肺功能直線下降，嚴(yán)重影響病人生存質(zhì)量。蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破壞肺泡空間及肺實(shí)質(zhì)擴(kuò)張，即肺氣腫，是COPD 的主要組成部分；而肺泡上皮細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的丟失是肺氣腫和COPD的潛在致病機(jī)制。Kamata等的研究發(fā)現(xiàn)AECⅡ在肺泡上皮的穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，而AECⅡ中細(xì)胞色素P450 的表達(dá)與COPD 有著密切聯(lián)系。Hou等的研究發(fā)現(xiàn)胎盤生長因子（PIGF）誘導(dǎo)AECⅡ凋亡，使轉(zhuǎn)基因PIGF小鼠出現(xiàn)肺氣腫。慢性阻塞性肺疾病患者的血清和支氣管肺泡灌洗液中PIGE水平較高，且PIGF 水平與肺功能呈負(fù)相關(guān)；因此，PIGF 及其下游的JNK/PKCδ 信號(hào)通路可能參與了COPD的發(fā)病機(jī)制，是COPD潛在的治療靶點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道肺實(shí)質(zhì)的破壞，導(dǎo)致了肺氣腫，而基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）參與了這一過程；MMPs 是一類鋅依賴性蛋白酶，具有降解彈性蛋白和膠原蛋白的能力，其中MMP-1 是MMP 家族中最豐富的蛋白酶之一，肺泡巨噬細(xì)胞以及AECⅡ和氣道上皮細(xì)胞是MMP-1 的重要來源，MMP-1 表達(dá)增加與肺氣腫病情加重相關(guān)，提示MMP-1 在疾病過程中發(fā)揮作用，調(diào)控該酶可能是一種有價(jià)值的治療干預(yù)手段。

3 展望

肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞在維持肺臟正常生理功能及在肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，參與了多種肺部疾病如急性肺損傷、肺間質(zhì)性疾病、肺癌、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病等的發(fā)生發(fā)展；減少肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的損傷及凋亡能減輕肺部損傷及延緩疾病進(jìn)展，故肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞有望成為治療某些肺部疾病的靶點(diǎn)，但相關(guān)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究及驗(yàn)證。