許濟(jì)，李花，田苗，陳斌

作者單位：西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院，a康復(fù)醫(yī)學(xué)科，b神經(jīng)內(nèi)科，陜西 漢中723000

腦卒中后認(rèn)知功能障礙（post-stroke cognitive impairment，PSCI）是腦卒中常見(jiàn)的精神并發(fā)癥之一，研究表明PSCI 的發(fā)生率為20%～80%，常導(dǎo)致病人身體恢復(fù)緩慢，就業(yè)和社交能力下降，死亡率增高。認(rèn)知功能損害主要包括整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能、記憶力、語(yǔ)言和視覺(jué)空間能力等不同認(rèn)知域的下降，不同認(rèn)知域的評(píng)估有利于更精準(zhǔn)判斷認(rèn)知功能損害的程度。PSCI發(fā)生的具體機(jī)制尚不明確，年齡、受教育程度、血管危險(xiǎn)因素、腦卒中前認(rèn)知功能等人口學(xué)因素，高血壓、糖尿病、房顫、腦動(dòng)脈閉塞、反復(fù)卒中等臨床因素，急性或慢性非腔隙性梗死、腦萎縮、白質(zhì)高強(qiáng)度等放射影像學(xué)因素，載脂蛋白E4 等位基因等生物學(xué)因素均可導(dǎo)致PSCI 的發(fā)生，然而在臨床上由于神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估工具、認(rèn)知評(píng)估與腦卒中發(fā)生的時(shí)間間隔、腦卒中前的認(rèn)知狀態(tài)及研究人群的異質(zhì)性等多方面因素的影響，尚無(wú)有效的篩查方法策略，因此，建立有效識(shí)別PSCI 發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素的方案是尤為重要的。本研究擬通過(guò)對(duì)腦卒中病人隨訪觀察6—12 個(gè)月，根據(jù)其認(rèn)知功能評(píng)分將其分為認(rèn)知功能障礙組和正常組，比較兩組間的一般臨床資料及不同認(rèn)知域損害、腦組織影像學(xué)改變情況，并篩查PSCI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，有助于早期診斷、篩查及治療PSCI病人，提供了重要的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016 年1 月至2018 年9 月在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的180 例急性缺血性腦卒中病人，隨訪觀察6—12個(gè)月，共有32例失訪，剩余148例病人能夠全程完成認(rèn)知功能檢查及臨床資料收集，根據(jù)簡(jiǎn)易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾量表（montreal cognitive assessment，MoCA）進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為MMSE≥27和/或Mo-CA≥26 為認(rèn)知功能正常，MMSE ＜27 和／或MoCA ＜26 為認(rèn)知功能障，分為卒中后認(rèn)知功能正常組（poststrokenoncognitiveimpairment，PSNCI）70 例和卒中后認(rèn)知功能障礙組（poststroke cognitive impairment，PSCI）78 例，根據(jù)癡呆的《神經(jīng)病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4 版（diagnostic & statistical manual of mental disorders 4th ed，DSM-Ⅵ）診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為卒中后認(rèn)知功能障礙無(wú)癡呆組（poststrokenoncognitive impairmentnondementia，PSCIND）和 卒 中 后 癡 呆 組（poststroke dementia，PSD），隨訪觀察6—12 個(gè)月再次進(jìn)行整體認(rèn)知功能及不同認(rèn)知域功能評(píng)估。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《2014 年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》，年齡≥18 歲，急性起病，伴有局灶性神經(jīng)功能缺損，經(jīng)頭顱核磁檢查出現(xiàn)新發(fā)梗死病灶，愿意參加認(rèn)知功能評(píng)分等各類量表檢測(cè)、實(shí)驗(yàn)室檢查及隨訪研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的癱瘓、語(yǔ)言功能或意識(shí)障礙的病人，腦出血、顱腦外傷、短暫性腦缺血發(fā)作、腦轉(zhuǎn)移瘤，以及精神癥狀不能配合完成認(rèn)知評(píng)估、嚴(yán)重心肺腎功能損害、卒中前有癡呆的病人［根據(jù)認(rèn)知功能減退知情者問(wèn)卷（informant questionnaire on cognitive decline in the elderly，IQCODE）評(píng)估］；收集所有病人卒中后6—12個(gè)月后的基線資料、血管危險(xiǎn)因素、臨床及影像學(xué)資料，包括年齡、性別、教育程度、既往史（吸煙、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)）、采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損癥狀評(píng)分，TOAST 分型進(jìn)行病因?qū)W分型（大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小血管閉塞和其他確定病因型及不明病因型），OSCP 分型進(jìn)行臨床分型分為腔隙性梗死型（LACI）、前循環(huán)梗死型（PACI）、后循環(huán)梗死型（POCI）及腦梗死病灶部位。

病人或其近親屬均簽署《知情同意書(shū)》。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估

整體認(rèn)知功能評(píng)估：MMSE 和MoCA 量表進(jìn)行評(píng)定；記憶功能及執(zhí)行功能評(píng)估：記憶與執(zhí)行篩查量表（memory and executive screening，MES），包括MES-5R 和MES-EX 量表；語(yǔ)言功能：語(yǔ)言篩選試驗(yàn)評(píng)分（language screening test，LAST）；視空間功能：重疊圖評(píng)分（overlapping diagram，VOD）；臨床癡呆評(píng)定量表（clinicaldementia rating ，CDR）用于評(píng)定隨訪過(guò)程中發(fā)生癡呆的程度；老年抑郁量表（geriatric depression scale，GDS）和神經(jīng)精神科問(wèn)卷知情者版（neuropsychiatric inventory questionnaire，NPI-Q）評(píng)估精神狀態(tài)；認(rèn)知功能障礙程度的分級(jí)采用臨床癡呆評(píng)定（CDR）新版本，分為4個(gè)等級(jí)，即無(wú)癡呆、輕度、中度、重度癡呆。

1.3 影像學(xué)檢查及腦損傷部位及程度的評(píng)判標(biāo)

準(zhǔn)

所有的病人均進(jìn)行電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和磁共振（MRI）檢查，MRI包括常規(guī)T1WI、T2WI、液態(tài)衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)像（FLAIR）及擴(kuò)散加權(quán)成像序列（DWI），根據(jù)CT 和MRI 檢查結(jié)果，梗死灶直徑3～20 mm 為腔隙性腦梗死灶，＞20 mm 為非腔隙性梗死灶，根據(jù)病灶部位分為皮層、皮層下腦白質(zhì)、深部腦組織（基底神經(jīng)節(jié)、內(nèi)囊或丘腦）或幕下的病變，無(wú)相應(yīng)病灶以0 表示，有病灶為1 分；慢性腦組織變化包括腦白質(zhì)高信號(hào)（white matterhyperintensities，WMH），腦白質(zhì)病變?cè)u(píng)分量表（Fazekas 評(píng)分）評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)側(cè)腦室周圍高信號(hào)（periventricular hyperintensity，PVH）和皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)病變?yōu)?分；深部腦白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensity，DWMH）呈點(diǎn)狀，側(cè)腦室前后腳信號(hào)呈帽狀或鉛筆線樣病變?yōu)? 分；PVH 連接成圓環(huán)狀，DWMH 開(kāi)始融合為2 分；PVH 不規(guī)則，延伸至深部白質(zhì)，DWMH開(kāi)始大片狀融合為3 分；＞11 分判定為有腦白質(zhì)病變；根據(jù)MRI 的矢狀位和軸位T1WI 和F LAIR 圖像，全腦皮層萎縮量表（global cortical atrophy，GCA）可分為4個(gè)等級(jí)，即無(wú)、輕度、中度及重度腦萎縮，其分值分別為0，1，2，3分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件上進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用x ± s（正態(tài)分布）或中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）（非正態(tài)分布）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)（正態(tài)分布）或Mann-Whitney U 非參數(shù)檢驗(yàn)（非正態(tài)分布）；計(jì)數(shù)資料采用χ檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法；將單因素分析中P ＜0.05 的變量納入回歸方程，采用多因素logistic 回歸分析進(jìn)行隨訪6—12月PSCI 病人的獨(dú)立危險(xiǎn)因素篩查，統(tǒng)計(jì)值用OR 值和95%置信區(qū)間（95%CI）表示，P ＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

隨訪觀察6—12 個(gè)月，共有148例急性缺血性腦卒中病人完成認(rèn)知功能評(píng)估和臨床資料收集，中位隨訪時(shí)間為（8.0±1.5）個(gè)月，其 中PSNCI 組70 例（47.3%）和PSCI 組78 例（52.7%），其 中PSCIND45 例（30.4%），PSD33 例（22.3%），與PSNCI 組比較，PSCI 組年齡、糖尿病患病率、NIHSS 評(píng)分、前循環(huán)梗死部位明顯升高，受教育程度水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組認(rèn)知功能比較

與PSNCI組相比，PSCI組整體認(rèn)知功能及不同認(rèn)知域（記憶功能、執(zhí)行功能、語(yǔ)言功能、視空間功能）均明顯下降，表現(xiàn)為MMSE、MoCA 評(píng)分明顯下降，MES-5R、MES-EX、LAST、VOD評(píng)分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.001），見(jiàn)表2。

表1 急性缺血性腦卒中148例臨床資料比較

2.3 兩組病人腦組織的影像學(xué)資料分析

在腦組織急性腔隙性梗死病灶中，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；在急性非腔隙性梗死病灶中，與PSNCI組相比，PSCI組腦組織皮層或皮層下梗死及梗死數(shù)目明顯升高；在慢性缺血腦組織改變中，與PSNCI組相比，PSCI 組GCA 評(píng)分明顯下降，顳葉萎縮、Fazekas 評(píng)分、PVH 明顯升高，而兩組DWMH 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；在慢性腔隙性腦梗死病灶中，與PSNCI 組相比，PSCI 組腦組織皮層及皮層下病變及梗死數(shù)目明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），而腦組織深部區(qū)域及幕下病灶，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見(jiàn)表3。

2.4 PSCI 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

將上述兩組間變化顯著的指標(biāo)，包括年齡、受教育程度、糖尿病、NIHSS 評(píng)分、前循環(huán)梗死部位、急性非腔隙性腦梗死灶（皮層及皮層下、梗死數(shù)目）、慢性缺血性腦組織改變（GCA 評(píng)分、顳葉萎縮、Fazekas 評(píng)分、PVH）、慢性腔隙性梗死灶（皮層及皮層下病變、梗死數(shù)目）納入方程進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，經(jīng)協(xié)變量調(diào)整各因素對(duì)PSCI 發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)年齡、受教育程度、糖尿病、急性非腔隙性腦梗死數(shù)目、PVH是PSCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P ＜0.01），見(jiàn)表4。

表2 急性缺血性腦卒中148例神經(jīng)心理量表評(píng)分比較/（分，x ± s）

表3 急性缺血性腦卒中148例腦組織影像學(xué)資料比較/（分，x ± s）

3 討論

腦卒中后認(rèn)知功能障礙（PSCI）顯著影響腦卒中病人的生活質(zhì)量和肢體功

能恢復(fù)，一個(gè)識(shí)別入院時(shí)認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)模型將有助于早期發(fā)現(xiàn)和管理腦卒中后病人的精神并發(fā)癥，由于PSCI病人的認(rèn)知功能隨著腦卒中急慢性期發(fā)生波動(dòng)性改變，其診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)定工具是不一樣的，因此制定一個(gè)具有識(shí)別PSCI發(fā)生的全面性危險(xiǎn)因素篩查工具是十分必要的。

在本研究中，收集急性缺血性腦卒中病人人口學(xué)資料、臨床及影像放射性資料，隨訪6—12個(gè)月內(nèi)對(duì)病人進(jìn)行認(rèn)知測(cè)評(píng)，發(fā)現(xiàn)PSCI病人存在整體認(rèn)知功能下降，主要表現(xiàn)為記憶力、執(zhí)行功能、語(yǔ)言功能及視空間功能等不同認(rèn)知域的下降，PSCI的發(fā)生與年齡、受教育程度（人口學(xué)因素）、糖尿?。ㄑ芪ｋU(xiǎn)因素）、急性非腔隙性腦梗死數(shù)目、PVH（放射影像學(xué)因素）有關(guān)，這與既往的研究存在一致性。由于急性期認(rèn)知功能的評(píng)估受到各方面因素的影響，不能準(zhǔn)確地判斷認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，建議認(rèn)知評(píng)估的時(shí)間推遲到腦卒中后2個(gè)月以后進(jìn)行。近期研究表明在卒中后3 周內(nèi)及隨訪3—6 個(gè)月進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估發(fā)現(xiàn)，卒中急性期短期的認(rèn)知功能評(píng)估不僅可預(yù)測(cè)卒中3—6 個(gè)月穩(wěn)定期不同認(rèn)知域的變化（執(zhí)行、語(yǔ)言、信息處理、記憶），對(duì)早期卒中后認(rèn)知功能評(píng)估具有重要的臨床價(jià)值，而本研究主要前瞻性研究了卒中后6—12個(gè)月的認(rèn)知功能改變情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素篩查的分析，包括腦卒中發(fā)病相關(guān)的人口學(xué)、臨床及放射學(xué)等多因素對(duì)PSCI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)的影響評(píng)估，其研究周期更長(zhǎng)，且成套的神經(jīng)心理學(xué)量表和更精細(xì)化的測(cè)評(píng)指標(biāo)，更具有說(shuō)服力，可信度更高。

表4 PSCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

研究結(jié)果表明不同的認(rèn)知域損害考慮是由于腦梗死引起的皮層及皮層下梗死，造成皮質(zhì)纖維束環(huán)路廣泛性破壞，年齡因素主要是高齡導(dǎo)致阿爾茨海默病或血管性癡呆發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，而受教育程度高能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的下降，能夠抵抗年齡相關(guān)的神經(jīng)心理學(xué)變化，糖尿病也是預(yù)測(cè)PSCI 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，引起認(rèn)知功能下降的主要血管危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病引起的內(nèi)皮功能障礙和微血管損傷可通過(guò)改變血腦屏障引起認(rèn)知功能障礙或癡呆。急性非腔隙性腦梗死與認(rèn)知功能的關(guān)系，損傷部位位于皮層或皮層下梗死灶，此區(qū)域能夠促進(jìn)認(rèn)知功能的下降，尤其是執(zhí)行功能和信息處理功能，通過(guò)破壞額葉-皮層下連接和皮層—皮層環(huán)路導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，腦白質(zhì)信號(hào)改變?cè)赑SCI 發(fā)生中發(fā)揮著重要的作用，尤其是側(cè)腦室白質(zhì)高信號(hào)改變，通過(guò)破壞皮質(zhì)-皮質(zhì)下連接，可減少神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸?shù)男屎瓦M(jìn)一步觸發(fā)的炎癥反應(yīng)引起認(rèn)知功能的下降。

本研究還存在一定的局限性，首先，未評(píng)估腦微出血情況，研究表明磁敏感加權(quán)成像顯示腦微出血與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，今后需進(jìn)一步神經(jīng)功能磁共振檢查進(jìn)行認(rèn)知功能預(yù)測(cè)；其次，既往研究表明腦卒中認(rèn)知功能隨時(shí)間波動(dòng)，本研究?jī)H進(jìn)行卒中后6—12 個(gè)月的隨訪評(píng)估，隨著時(shí)間推移其PSCI的發(fā)生機(jī)制也發(fā)生顯著變化，基于此的長(zhǎng)期隨訪研究是必要的；且研究中不能確定基于阿爾茨海默病病理基礎(chǔ)的輕度認(rèn)知障礙病人是否納入研究中，可能存在選擇偏倚，今后應(yīng)選擇特異的量表進(jìn)行認(rèn)知功能篩查；最后，本研究?jī)H限于單中心的臨床小樣本研究，未來(lái)應(yīng)進(jìn)行大樣本大數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析，可信度更準(zhǔn)確。

總之，本研究提供了預(yù)測(cè)急性缺血腦卒中病人發(fā)病后6—12個(gè)月發(fā)生認(rèn)知功能障礙的一個(gè)有效的方法策略，其危險(xiǎn)因素包括齡、受教育程度、糖尿病、急性非腔隙性腦梗死數(shù)目、PVH，今后研究還需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)其預(yù)測(cè)效度，為更好地識(shí)別早期認(rèn)知功能障礙病人提供理論依據(jù)，以期早期診斷及治療。