肖梓棟 謝培文 楊曙暉 翁煥

Graves 病(graves’disease,GD)是器官特異性自身免疫病,是引起甲狀腺功能亢進癥(甲亢)最常見的病因。我國治療Graves 病的主要方法是采用抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs,ATD),甲巰咪唑為抗甲狀腺藥物的一種,其療效明確,對甲狀腺功能僅會產(chǎn)生短暫性影響,患者更易于接受,然而采用該方法治療后很容易再次發(fā)?。?］。有報道臨床通過左甲狀腺素聯(lián)合抗甲狀腺藥物方法抑制Graves 病病情反復(fù)發(fā)作的情況,并可以改善臨床癥狀［2］。但也有學(xué)者認為聯(lián)合左甲狀腺素會使抗甲狀腺藥物的用藥劑量增加,從而使藥物的副作用發(fā)生率增加,且對減少甲亢復(fù)發(fā)率效果不明顯［3］。左甲狀腺素對于Graves 病藥物治療的影響仍未有統(tǒng)一意見,本文就左甲狀腺素聯(lián)合抗甲狀腺藥物治療Graves病的臨床效果進行研究,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月～2018 年12 月本院127 例接受規(guī)律抗甲狀腺藥物治療的初發(fā)Graves 病患者,其中男32 例,女95 例。納入標準：所有病例均符合《2008 中國甲狀腺疾病診治指南》中Graves 病的診斷標準,必備條件為：臨床甲亢癥狀和體征,甲狀腺彌漫性腫大(經(jīng)甲狀腺超聲證實),血清促甲狀腺激素(TSH)濃度降低,甲狀腺激素濃度升高。排除標準：甲狀腺超聲檢查提示結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺腺瘤、亞急性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎等不符合Graves 病甲狀腺超聲表現(xiàn)的病例。將患者根據(jù)治療方法不同分為聯(lián)合治療組(48 例)和單一治療組(79 例)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P>0.05；FT3：血清游離三碘甲腺原氨酸；FT4：血清游離甲狀腺素

1.2 方法 聯(lián)合治療組采用甲巰咪唑聯(lián)合左甲狀腺素治療,用藥方案：甲巰咪唑起始劑量10～30 mg/d,甲功指標趨于正常后,減少甲巰咪唑劑量至維持劑量(2.5～10.0 mg/d),根據(jù)甲狀腺功能聯(lián)合小劑量左甲狀腺素 12.5～25.0 μg/d,治療至符合停藥標準。單一治療組采用甲巰咪唑治療,用藥方案：甲巰咪唑起始劑量10～30 mg/d,甲功指標趨于正常后減少甲巰咪唑劑量至維持劑量(2.5～10.0 mg/d),用藥至符合停藥標準。停藥標準：甲巰咪唑按以上方案正規(guī)治療1 年半以上,高代謝癥狀緩解,甲狀腺功能維持正常水平1 年以上,復(fù)查促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibodies,TRAb)水平正常。

1.3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生情況。甲狀腺腫大分度標準：Ⅰ度：甲狀腺可觸及但視診看不到；Ⅱ度：甲狀腺可觸及,視診可看到但未超過胸鎖乳突肌外緣；Ⅲ度：甲狀腺腫大超過胸鎖乳突肌外緣。復(fù)發(fā)標準：停藥后1 年內(nèi)再次出現(xiàn)甲亢癥狀和體征,血清TSH 濃度降低,甲狀腺激素濃度升高,復(fù)查TRAb 陽性。不良反應(yīng)包括皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高(轉(zhuǎn)氨酶升高低于參考值上限3 倍)、白細胞減少(白細胞減少≥3.0×109/L)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復(fù)發(fā)率比較 治療前及治療后,兩組TRAb 水平組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組TRAb 水平均低于本組治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療前,兩組甲狀腺腫大≥Ⅱ度占比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后,聯(lián)合治療組甲狀腺腫大≥Ⅱ度占比低于單一治療組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合治療組皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細胞減少發(fā)生率與單一治療組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復(fù)發(fā)率比較［,n(%)］

表2 兩組治療前后甲狀腺體積、TRAb 水平及復(fù)發(fā)率比較［,n(%)］

注：與本組治療前比較,aP<0.05；與單一治療組比較,bP<0.05

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

Graves 病屬于器官特異性自身免疫性疾病,引發(fā)該疾病的因素在于TRAb,其臨床癥狀主要包括突眼、甲狀腺腫大、高代謝癥候群等,部分患者還表現(xiàn)為脛前黏液性水腫,實驗室檢測可見總?cè)饧谞钕偎?、總四碘甲狀腺激素、FT3以及FT4水平上升,TSH 水平下降,TRAb 呈陽性［4］。目前Graves 病治療方法主要有131I、手術(shù)、抗甲狀腺藥物治療。在發(fā)達國家,放射碘治療的普及率較廣,而全球范圍內(nèi)還是以藥物治療為主要方式。在我國,因為放射碘治療存在永久性甲狀腺功能減退癥(甲減)的潛在風險,大部分Graves 病患者選擇藥物治療?？辜谞钕偎幬镏饕讕€咪唑及丙硫氧嘧啶(PTU),其中甲巰咪唑的作用機制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶,從而阻礙吸聚以甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及絡(luò)氨酸的偶聯(lián),阻礙甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)合成,另外在動物實驗觀察到甲巰咪唑可抑制B 淋巴細胞合成抗體,降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平,使抑制性T 細胞功能恢復(fù)正常［5］。然而抗甲狀腺藥物治療一旦停止,病情往往會反復(fù),因此有學(xué)者研究表明左甲狀腺素聯(lián)合抗甲狀腺藥物可以提高Graves 病的治療效果,減少停藥后復(fù)發(fā)［1］,然而就抗甲狀腺藥物聯(lián)合甲狀腺素的治療效果尚未形成統(tǒng)一觀點。

國外有學(xué)者認為,左甲狀腺素同樣可抑制抑制漿細胞產(chǎn)生TRAb,繼而減輕對甲狀腺內(nèi)免疫的刺激,同時外源性左甲狀腺素可對血清TSH 產(chǎn)生抑制,減少TSH對甲狀腺的刺激,使甲狀腺處于休息狀態(tài)而不致產(chǎn)生過多甲狀腺素,從而減少復(fù)發(fā)率［1］。國內(nèi)有學(xué)者報道,左甲狀腺素聯(lián)合甲巰咪唑治療可以調(diào)低Graves 病患者的白細胞介素-2(IL-2)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β),提示其對Graves 病患者的免疫功能有調(diào)節(jié)作用,從而改善其預(yù)后［6］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),左甲狀腺素聯(lián)合甲巰咪唑治療比僅使用甲巰咪唑能更有效的控制臨床癥狀［7,8］,降低TRAb 水平［5］,且可以縮小甲狀腺體積［9］。然而也有學(xué)者認為加用左甲狀腺素將加大抗甲狀腺藥物的用藥劑量,使藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率提高,且對減少甲亢復(fù)發(fā)率效果不明顯,不予推薦［3］。國內(nèi)一項回顧性研究也顯示,在抗甲狀腺藥物治療中應(yīng)用小劑量左甲狀腺素未發(fā)現(xiàn)其對TRAb 水平變化有明顯影響［10］。

本研究分析了在本院規(guī)律抗甲狀腺藥物治療和隨訪的初診Graves 病患者,結(jié)果顯示,治療后,兩組TRAb水平均低于本組治療前,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合左甲狀腺素治療的患者甲狀腺腫大≥Ⅱ度比例低于單一使用抗甲狀腺藥物的患者,原因可能是左甲狀腺素對TSH 分泌有抑制作用,能更好的穩(wěn)定下丘腦-垂體-甲狀腺軸,減少藥物性甲減,避免TSH 對甲狀腺的過度刺激。本研究中,兩組治療后TRAb 水平及復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；也可能與不同研究的左甲狀腺素聯(lián)合治療的時機和劑量不同等因素有關(guān)。另外,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),說明聯(lián)合應(yīng)用的安全性良好。

綜上所述,在治療Graves 病時采用左甲狀腺素聯(lián)合甲巰咪唑治療可以縮小甲狀腺體積,安全性良好,但對TRAb 水平和復(fù)發(fā)率無明顯影響。