賀希希，韋慶軍

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷手外科，南寧 530021）

骨肉瘤（osteosarcoma，OS）是青少年和兒童最常見(jiàn)的原發(fā)惡性骨腫瘤[1]，OS 以惡性成骨細(xì)胞系細(xì)胞產(chǎn)生骨基質(zhì)為特征，可分為成骨細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞亞型[2]。目前OS 新輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是由甲氨蝶呤、阿霉素和順鉑組成的聯(lián)合方案[3]。新輔助化療聯(lián)合手術(shù)顯著提高了OS 患者的生存率，但腫瘤的存在會(huì)導(dǎo)致在新輔助化療期間耐藥或微轉(zhuǎn)移性疾病的增加[4]，近30年來(lái)OS生存率一直停滯不前[5]。此外，腫瘤的遺傳異質(zhì)性、病理多樣性、腫瘤細(xì)胞惡性分化等因素嚴(yán)重影響臨床治療和患者預(yù)后，其中腫瘤惡性分化程度表明腫瘤細(xì)胞分化程度越低，惡性程度越高，治療效果越差[6]。在已有報(bào)道的骨腫瘤研究中，在“未分化”級(jí)別與“低分化”級(jí)別的骨原發(fā)性肉瘤患者中，腫瘤惡性程度更高，截肢率更高，預(yù)后效果更差[7]。然而，目前缺乏客觀有效的預(yù)后模型，用于評(píng)價(jià)未分化型OS 患者的預(yù)后情況。美國(guó)檢測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果登記研 究（surveillance,epidemiology and end result,SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)最大的腫瘤登記注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，覆蓋了大約26%的美國(guó)人口，包括17個(gè)按地理位置確定的中心癌癥登記處，這些登記所涵蓋的人口與美國(guó)總?cè)丝谙喈?dāng)[8]。本研究旨在基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)探討未分化型OS 患者的預(yù)后生存情況，開(kāi)發(fā)能夠預(yù)測(cè)未分化型OS 患者的1 年、3 年和5 年癌癥特異性生存率（cancer-specific survival，CCS）的預(yù)后模型，供臨床工作者能夠快速、直觀、準(zhǔn)確的個(gè)體化判斷患者預(yù)后情況，具有一定臨床指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 資料收集 患者資料均來(lái)自SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)，使用SEER*Stat 軟件（8.3.8 版本）Incidence-SEER 18 Regs Custom Data(with additional treatment fields)，Nov 2018 Sub 模塊中檢索2004—2015 年診斷為OS的患者資料，包括性別、腫瘤組織學(xué)分類(lèi)、原發(fā)性腫瘤原發(fā)部位、TNM 分期、手術(shù)、化療、生存時(shí)間、生存結(jié)局。

1.2 數(shù)據(jù)處理方法 SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出2004—2015 年診斷為OS 的患者共5 356 例。具體篩選標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）組織學(xué)診斷明確為osteosarcomas；（2）腫瘤分化等級(jí)為undifferentiated；anaplastic；Grade IV；（3）具有完整隨訪記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生存時(shí)間和生存狀態(tài)不明確者；（2）僅有尸檢報(bào)告和死亡證明者；（3）非OS 疾病原因死亡及死亡原因不明確者；（4）年齡、腫瘤原發(fā)部位、TNM 分期、手術(shù)及放療等信息不明確者。最終篩選出1 056 例進(jìn)行研究。為了得到充足樣本量，將美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第六版和第七版惡性腫瘤分期共同納入本研究。另外，由于OS 極少出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故在無(wú)法判斷是否有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，將其視為無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即Nx期被納入N0期[9]。根據(jù)第三版國(guó)際腫瘤學(xué)疾病分類(lèi)(international classification of diseases for oncology,third edition，ICD-O-3)，本研究OS 組織學(xué)分類(lèi)包括：9180 普通型OS；9181 軟骨母細(xì)胞性O(shè)S；9182 成纖維細(xì)胞性O(shè)S；9183 血管擴(kuò)張性O(shè)S；9184 骨Paget 病OS；9185 小細(xì)胞性O(shè)S；9186 中央OS；9187 骨內(nèi)分化良好性O(shè)S；9192 骨旁O(shè)S；9193骨膜OS；9194 高級(jí)別表面OS。SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)是免費(fèi)的公共數(shù)據(jù)庫(kù)，不能識(shí)別患者的基本信息，故本研究不需要倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 3.5.3軟件進(jìn)行分析數(shù)據(jù)，采用單因素和多因素Cox 回歸分析計(jì)算OS 多因素風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR），根據(jù)HR構(gòu)建OS 預(yù)后模型，使用一致性指數(shù)（concordance index，C-index）和校準(zhǔn)圖評(píng)估模型的精確性；通過(guò)受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)其可信度。采用Ka‐plan-Meier（K-M）生存分析分析各個(gè)預(yù)后因素對(duì)OS患者獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。為了保證模型準(zhǔn)確性，減少混雜因素，排除非OS 死亡及死亡原因不明確患者病例，采用CSS 作生存分析指標(biāo)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共有1056 例OS 患者納入分析，其中女459 例，男597 例。生存時(shí)間為0～155 個(gè)月，中位生存時(shí)間是41個(gè)月。所有OS患者中組織學(xué)類(lèi)型以9180普通型OS為主。

2.2 OS 患者預(yù)后因素分析結(jié)果 單因素Cox 回歸分析中顯示，性別對(duì)患者預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.21,95%CI=0.99～1.48,P=0.063）。多因素Cox回歸分析顯示，腫瘤原發(fā)部位為四肢骨、手術(shù)治療是OS 患者的保護(hù)因素（P＜0.05）；年齡分組中20～59 歲、≥60 歲，T 期分組中T2、T3、Tx，N 期分組中N1，M 期分組中M1、Mx均是OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表1、圖1。

2.2 OS 預(yù)后模型構(gòu)建與驗(yàn)證 根據(jù)多因素Cox 回歸分析結(jié)果，將腫瘤組織學(xué)分類(lèi)、年齡、腫瘤原發(fā)部位、T期、N期、M 期、手術(shù)、化療和放療9個(gè)預(yù)后因素納入預(yù)后模型構(gòu)建，由此可直觀預(yù)測(cè)OS患者1年、3年、5 年的CSS，見(jiàn)圖2。C-index 為0.753，表明該模型預(yù)測(cè)能力具有中等準(zhǔn)確性。采用Bootstrap 自舉法（B=1000）構(gòu)建校準(zhǔn)圖比較模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值，校準(zhǔn)圖結(jié)果表明，該模型1年、3年、5年預(yù)測(cè)CSS與實(shí)際CSS有較好的一致性，見(jiàn)圖3。1年CSS AUC為0.890，3 年CSS AUC 為0.754，5 年CSS AUC 為0.735，表明該模型對(duì)OS 患者的1 年、3 年、5 年CSS具有良好的預(yù)測(cè)能力，見(jiàn)圖4。

表1 OS患者預(yù)后因素單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果

圖1 OS獨(dú)立預(yù)后因素的CSS生存曲線(xiàn)圖

圖2 未分化型OS患者CSS預(yù)測(cè)列線(xiàn)圖

圖3 預(yù)后模型校準(zhǔn)曲線(xiàn)

圖4 特異性生存率ROC曲線(xiàn)

3 討論

OS 是最常見(jiàn)的骨原發(fā)癌，其發(fā)生率為0.2/10 000/年～0.3/10 000/年[3]。由于OS 主要發(fā)生在青少年或青壯年，嚴(yán)重危害社會(huì)勞動(dòng)力。在過(guò)去的20年里，臨床工作者試圖通過(guò)強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)治療來(lái)提高OS患者的治愈概率，但是都還沒(méi)有成功，反而增加化療毒性。對(duì)于OS 患者的臨床診療效果，大多數(shù)臨床醫(yī)生僅能依據(jù)經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者的預(yù)后做出判斷，而不是根據(jù)一個(gè)完善的評(píng)價(jià)模型。列線(xiàn)圖作為一種能夠整合多個(gè)預(yù)后因素，精確預(yù)測(cè)患者生存率的統(tǒng)計(jì)工具[10]，已被廣泛用作個(gè)體患者生存預(yù)測(cè)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的大型臨床數(shù)據(jù)使列線(xiàn)圖的建立提供了充足的數(shù)據(jù)支持，保證預(yù)后模型的精確度和可信度。本研究基于1 056 例未分化型OS 患者的臨床數(shù)據(jù)，構(gòu)建并驗(yàn)證了以預(yù)測(cè)OS 患者1 年、3 年、5 年的CSS 列線(xiàn)圖模型，全面、準(zhǔn)確的分析未分化型OS 患者預(yù)后相關(guān)因素，揭露OS 原發(fā)部位為四肢骨和治療方式為手術(shù)是該腫瘤的保護(hù)因素（P＜0.05），為臨床工作者提供一個(gè)直觀、可個(gè)體化預(yù)測(cè)未分化型OS 患者預(yù)后情況的模型。

本研究單因素分析中，發(fā)現(xiàn)性別在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有明顯差異（P>0.05），結(jié)果表明其對(duì)OS患者的預(yù)后沒(méi)有影響。腫瘤原發(fā)部位為四肢骨是OS 的保護(hù)因素（HR=0.43,95%CI=0.35～0.54,P＜0.001），說(shuō)明腫瘤發(fā)生在四肢骨相對(duì)于其他部位骨生存風(fēng)險(xiǎn)較低，Smeland等[11]研究同樣發(fā)現(xiàn)中軸骨骨腫瘤患者較四肢骨骨腫瘤患者預(yù)后差。其原因可能是發(fā)現(xiàn)中軸骨OS 患者相對(duì)于四肢骨更容易進(jìn)行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且發(fā)生在脊柱、顱骨、骨盆等部位的OS，其解剖位置復(fù)雜，腫瘤體積往往較大，使得根治性手術(shù)變得非常困難[12]，治療難度大，術(shù)后又容易引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥，從而導(dǎo)致預(yù)后差，因此風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高于四肢骨。

手術(shù)切除原發(fā)灶是唯一的人為干預(yù)的OS 保護(hù)因素（HR=0.37,95%CI=0.28～0.49,P＜0.001）。在任何OS 的治療方案中，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶是必不可少的手段[13]。術(shù)前輔助化療和手術(shù)切除腫瘤原發(fā)灶一直是絕大多數(shù)OS 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。在個(gè)別情況下，例如診斷不確定性或無(wú)法避免截肢時(shí)，立即手術(shù)切除病灶具有臨床價(jià)值的[14]?，F(xiàn)存最棘手的問(wèn)題是，當(dāng)腫瘤原發(fā)在骨盆和脊柱時(shí)，手術(shù)切除通常是無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。應(yīng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的團(tuán)隊(duì)做出個(gè)體治療決策。在此情況下，質(zhì)子束或碳離子治療改善患者病情有適當(dāng)?shù)寞熜15]。

OS 是青少年最常見(jiàn)的原發(fā)性骨腫瘤，但由于OS 的發(fā)病是呈雙峰分布的，60 歲以上的老年人是該病的第二高峰[8]。在年輕的患者中，OS 最常出現(xiàn)在長(zhǎng)骨干骺端，如股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和肱骨近端[16]。作為第二高發(fā)的老年人群體中，老年患者的OS通常認(rèn)為是以繼發(fā)性惡性腫瘤為主，主要?dú)w因于骨paget病的肉瘤變[17]。在老年患者中，腫瘤發(fā)生在軸位和已放療過(guò)的部位為主[18]，這就回歸到上述兩項(xiàng)保護(hù)因素：腫瘤原發(fā)部位和手術(shù)切除原發(fā)灶。由于軸位解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，癥狀不明顯，難以明確診斷，并且手術(shù)切除難以實(shí)施。而且老年患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，主要原因可能是腫瘤生物學(xué)的延遲診斷或者年齡的特異性差異[8]。腫瘤轉(zhuǎn)移更頻繁加上高劑量化療的耐受性低，進(jìn)一步降低了老年患者的生存率[19]。

在以往研究中，報(bào)道腫瘤分期和部位是OS 患者最顯著的預(yù)后因素[20]。腫瘤的分期包括TNM 分期，其中腫瘤的大小是OS 預(yù)后關(guān)鍵指標(biāo)之一，Biel‐ing 等[21]明確了以腫瘤體積150 cm3為預(yù)后的臨界點(diǎn)，當(dāng)體積超過(guò)該值時(shí)患者預(yù)后更差。OS最常見(jiàn)的是肺部轉(zhuǎn)移，多個(gè)研究報(bào)道表明伴有轉(zhuǎn)移的OS 患者的生存預(yù)后顯著較差[22]。TNM 分期對(duì)OS 的治療有指導(dǎo)意義，而且在評(píng)價(jià)預(yù)后方面也非常重要的價(jià)值。

本文全面分析未分化型OS 患者中，各個(gè)因素與患者預(yù)后相關(guān)性，依據(jù)患者的情況可個(gè)體化估算患者1 年、3 年、5 年CSS，對(duì)臨床醫(yī)生的治療具有指導(dǎo)性意義。然而，SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源于美國(guó)，亞洲人群數(shù)量較少，本模型在國(guó)內(nèi)方面的應(yīng)用可能存在一定的局限性，缺少內(nèi)部人群進(jìn)行驗(yàn)證，這也是本課題組下一步工作需要解決的問(wèn)題。