何孝敏
慢性腎功能衰竭是臨床常見的慢性疾病,為慢性腎實(shí)質(zhì)損害,對(duì)患者生命健康威脅極大,目前臨床主要通過(guò)維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治療慢性腎功能衰竭患者,提高其生命質(zhì)量[1]。但是調(diào)查顯示,慢性腎功能衰竭患者容易發(fā)生多種并發(fā)癥,其中之一為正常甲狀腺病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome,ESS)[2]。 ESS 是指非甲狀腺疾病患者發(fā)生甲狀腺功能指標(biāo)異常,是機(jī)體因全身性疾病、手術(shù)等造成下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂而引起的病理狀態(tài),具體表現(xiàn)為血清游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothronine,F(xiàn)T3)水平降低,游離甲狀腺素(Free thyroxine,F(xiàn)T4)、促甲狀腺素(thyrotropin,TSH)水平降低或不變[3]。 研究表明,慢性腎臟疾病會(huì)繼發(fā)性引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能紊亂,繼而發(fā)生ESS[4]。 眾多研究認(rèn)為,微炎癥反應(yīng)狀態(tài)是慢性腎臟病患者病程延長(zhǎng)、發(fā)生多種并發(fā)癥的重要原因[5,6]。 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)是反映機(jī)體炎癥的重要指標(biāo),為了解微炎癥反應(yīng)與慢性腎衰竭患者并發(fā)ESS 的關(guān)系,該次研究以筆者醫(yī)院MHD 患者為研究對(duì)象,探討外周血炎癥因子TNF-α、IL-6 水平與MHD 患者并發(fā)ESS 的關(guān)系。
1.1 一般資料將筆者醫(yī)院2017 年8 月—2019 年7 月收治的50 例MHD 并發(fā)ESS 患者作為研究對(duì)象 (MHD 并發(fā)ESS 組); 另選擇同期收治的50 例MHD 未合并ESS 患者(MHD 未合并ESS 組);50 例健康志愿者為對(duì)照組。 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者均符合《現(xiàn)代腎臟病學(xué)》中慢性腎衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)均行MHD 治療;(3)ESS 診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者無(wú)甲狀腺病理改變,血清FT3<2.3 pg/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)存在原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺疾病;(2)存在自身免疫性疾??;(3)合并心、肝、肺功能不全;(4)合并感染;(5)已使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療;(6)合并其他全身性疾病;(7)無(wú)法完成相關(guān)檢查。 該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意,所有受檢者均知情同意。
1.2 方法采集3 組患者空腹靜脈血5 ml,3000 r/min 離心10 min, 取上清于-20 ℃環(huán)境中保存待檢測(cè),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平,采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清FT3、FT4、TSH 水平,試劑盒均購(gòu)自北京索萊寶科技有限公司,F(xiàn)T3、FT4、TSH 正常范圍參考值分 別為2.3~4.2 pg/ml、0.89~1.8 ng/dL、0.35~5.5 mU/L。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用(x±s)表示,2組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn), 多組間比較采用F檢驗(yàn);計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)用百分率(%)表示,組間比較行卡方檢驗(yàn)。 外周血炎癥因子水平與MHD 患者血清甲狀腺激素水平的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析,r 取值范圍-1≤r<0 為負(fù)相關(guān),0<r≤1 為正相關(guān),r 絕對(duì)值越接近1 則相關(guān)性越大。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,均為雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 3 組一般資料比較3 組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、 血清FT4、TSH 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);MHD 并發(fā)ESS 組血清FT3水平均低于MHD 未合并ESS 組和對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);MHD 未合并ESS 組血清FT3水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。
表1 3 組一般資料比較
表1 3 組一般資料比較
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2.2 3 組外周血炎癥因子水平比較MHD 并發(fā)ESS 組外周血清TNF-α、IL-6 水平均高于MHD 未合并ESS 組和對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);MHD 未合并ESS 組外周血清TNF-α、IL-6水平均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 3 組外周血炎癥因子水平比較
表2 3 組外周血炎癥因子水平比較
注:與MHD 未合并ESS 組比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05。
組別 n TNF-α(ng/ml) IL-6(pg/ml)MHD 并發(fā)ESS 組 50 128.32±19.14*# 25.08±4.73*#MHD 未合并ESS 組 50 99.85±17.82* 20.62±4.51*對(duì)照組 50 57.46±10.03 12.77±3.64 F 值 - 243.106 104.110
2.3 外周血炎癥因子水平與MHD 患者血清甲狀腺激素水平的相關(guān)性分析外周血清TNF-α、IL-6水平與MHD 患者血清FT3水平成負(fù)相關(guān), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與血清FT4、TSH 水平無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。 見表3,圖1、2。
表3 外周血炎癥因子水平與MHD 患者血清甲狀腺激素水平的相關(guān)性
圖1 TNF-α 水平與FT3 水平的散點(diǎn)圖
圖2 IL-6 水平與FT3 水平的散點(diǎn)圖
人口老齡化發(fā)展及人們生活方式的變化使得慢性腎衰竭發(fā)病率呈上升趨勢(shì),慢性腎衰竭已引起社會(huì)廣泛關(guān)注。 目前研究顯示,慢性腎衰竭病死率較高,其機(jī)制與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān),是由非感染因素等物質(zhì)(如內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、微生物等)共同刺激而造成單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)激活, 導(dǎo)致眾多炎癥細(xì)胞因子釋放增加, 且長(zhǎng)時(shí)間存在的微炎癥反應(yīng)狀態(tài)[7,8]。當(dāng)前臨床治療慢性腎衰竭以MHD 為主,但對(duì)于患者而言,其體內(nèi)毒素不易排出,加之疾病本身對(duì)身體造成的消耗, 容易誘發(fā)多種臨床綜合征。 ESS 是MHD 患者常見的臨床綜合征之一,萬(wàn)辛等[9]研究表示,慢性腎病5 期患者ESS 患病率明顯較高。 有關(guān)資料顯示,ESS 會(huì)影響心臟收縮功能,且與動(dòng)脈硬化和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)[10]。 因此需警惕MHD 患者ESS 發(fā)生。關(guān)于ESS 的發(fā)生機(jī)制,有研究認(rèn)為其與脫碘酶存在關(guān)聯(lián),1 型脫碘酶 (DIO-1)可協(xié)助T4向T3轉(zhuǎn)換,且該酶在甲狀腺、腎臟中的含量較高,但腎臟受損時(shí),DIO-1 水平降低,T4向T3轉(zhuǎn)換也受限,繼而影響FT3水平[11]。 也有研究認(rèn)為,MHD患者多合并微炎癥反應(yīng),ESS 的發(fā)生可能與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)[12]。 但目前暫無(wú)明確結(jié)論。
該次研究從炎癥角度分析MHD 并發(fā)ESS 的關(guān)系,選擇TNF-α、IL-6 為觀察指標(biāo)。 IL-6 由成纖維細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子,為肝臟合成C 反應(yīng)蛋白的調(diào)節(jié)因子,參與了機(jī)體炎癥應(yīng)答過(guò)程。 TNF-α 主要由單核/巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生,在腎臟損傷的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮了一定的作用。 同時(shí),TNF-α 激活可以誘導(dǎo)IL-6 表達(dá),并能夠促進(jìn)組織因子樣活性物質(zhì)生成,增強(qiáng)前凝血活性物質(zhì)活性,促使患者體內(nèi)血小板聚集而形成血栓,導(dǎo)致機(jī)體凝血及纖溶系統(tǒng)失去平衡。 TNFα、IL-6 參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答,為引發(fā)腎功能不全和心血管疾病并發(fā)癥的重要炎癥介質(zhì)[13,14]。相關(guān)報(bào)道指出,TNF-α、IL-6 等炎癥細(xì)胞因子能夠使下丘腦促甲狀腺素釋放激素(thyrotropion releasing hormone,TRH)使核酸水平下降,減少TRH 合成,抑制TSH 生物活性,使甲狀腺對(duì)TSH 的反應(yīng)性減弱[15]。 該次結(jié)果顯示,MHD 并發(fā)ESS 組外周血清TNF-α、IL-6 水平>MHD 未合并ESS 組>對(duì)照組,MHD 并發(fā)ESS 患者外周血清TNF-α、IL-6 水平較高,MHD 患者并發(fā)ESS 可能與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn), 外周血清TNF-α、IL-6 水平與MHD 患者血清FT3水平成負(fù)相關(guān), 提示隨著TNFα、IL-6 水平的升高,MHD 患者FT3水平下降,并發(fā)ESS 的可能性越大。 分析原因,TNF-α、IL-6 可直接作用于下丘腦-垂體, 對(duì)下丘腦-垂體與T3反饋的反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用,減少T3生成;另一方面,可能是TNF-α、IL-6 可以抑制DIO-1 合成,降低其活性,使得T4向T3轉(zhuǎn)換受到影響,T3水平降低[16]。
綜上所述,MHD 并發(fā)ESS 患者常伴隨外周血炎癥因子TNF-α、IL-6 水平升高,TNF-α、IL-6 可能通過(guò)直接或間接作用于下丘腦-垂體而促使MHD 患者并發(fā)ESS,參與了MHD 患者并發(fā)ESS 的過(guò)程。 但由于該研究為單中心小樣本研究,存在一定局限性,且患者基礎(chǔ)疾病較為復(fù)雜,未對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)劃分,可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏倚,故而還需在今后的研究中擴(kuò)大樣本量以行進(jìn)一步的論證。