王 新,肖洪波

0 引言

自身免疫性腦炎 (Autoimmune encephalitis，AE)是由一系列自身抗體或免疫細(xì)胞所介導(dǎo)，局部或廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的，以反復(fù)性癲癇發(fā)作為主要臨床特征的疾病[1-2]。AE的治療目前仍以病因治療、對癥治療及支持康復(fù)治療為主。因該病預(yù)后良好，一線藥物治療有效率高，復(fù)發(fā)率較低，故目前長期抗免疫藥物治療尚未被患者普遍接受及推廣。本研究回顧性分析了14例自身免疫性腦炎的病例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論，期望為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年8月至2018年8月我院神經(jīng)內(nèi)二科收治的自身免疫性腦炎的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)公布的《中國自身免疫性腦炎專家共識》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②患者血清或腦脊液有1項(xiàng)或多項(xiàng)抗神經(jīng)元抗體陽性；③在我院住院診治，并且能夠獲得真實(shí)回訪預(yù)后信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫性腦炎相關(guān)抗體化驗(yàn)陰性者。

1.2 方法 收集患者的基本信息資料(性別、年齡)、主訴、實(shí)驗(yàn)室檢查(包括腦脊液常規(guī)、生化、血清或腦脊液自身免疫性腦炎抗體)、是否合并腫瘤或其他免疫性疾病、影像學(xué)特點(diǎn)、腦電圖特點(diǎn)等資料；有認(rèn)知功能障礙者，采用MMSE量表進(jìn)行評估；使用改良的Rankin量表評估預(yù)后情況；AE抗體檢測全部由廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)公司負(fù)責(zé)，腦脊液及血清AE抗體檢測標(biāo)準(zhǔn)為組織細(xì)胞的間接免疫熒光法，血清副腫瘤抗體采用免疫印跡和間接免疫熒光法雙重檢測標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料分析 14例患者中男9例，女5例；發(fā)病年齡36～85歲，平均56歲；病例包括二縮氨酸相似蛋白-6 (DPPX)腦炎4例，抗 γ-氨基丁酸B型受體(Gamma aminobutyric acid type B receptor，GABABR)腦炎4例，抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1 (Leucine-rich glioma-inactivated，LGI1)腦炎6例。

2.2 臨床表現(xiàn) 14例患者均呈急性或亞急性起病，以亞急性起病為主要發(fā)病形式，絕大部分發(fā)病前無明顯誘因，其中3例在發(fā)病前1周左右出現(xiàn)低熱、頭痛的可疑前驅(qū)癥狀；12例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，且合并有不同程度的精神行為異常、記憶力障礙，11例還伴隨其他癥狀：2例有意識障礙昏迷，1例有言語障礙，4例頑固性低鈉血癥，1例心律失常，以Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯為主。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 4例出現(xiàn)較難糾正的持續(xù)性低鈉血癥，均為LGI1腦炎；2例腦脊液壓力輕度增高(180～220 mmH2O)，4例腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高(10×106/L～100×106/L)，均以淋巴細(xì)胞升高為主；6例腦脊液蛋白輕度升高(0.46～0.54 g/L)，糖、氯化物均在正常范圍內(nèi)。5例腦脊液LGI-1抗體(+)，同時(shí)血清LGI-l抗體(+)；3例血清DPPX抗體(+)，但腦脊液DPPX抗體(-)；4例血清GABAR抗體(+)，腦脊液GABAR抗體(+)。14例腦脊液培養(yǎng)涂片、腦脊液病毒檢測(單純皰疹病毒、EB 病毒和巨細(xì)胞病毒)和梅毒檢測結(jié)果均為陰性。

14例患者中，4例完成副腫瘤抗體(抗 Yo、Hu、Ri、CV2、兩性蛋白和 PNMA2 抗體)的檢測，結(jié)果均為陰性。另有 4 例存在其他免疫抗體陽性，均為女性，包括抗核抗體陽性1例，抗β2糖蛋白1抗體陽性2例(其中1例同時(shí)合并抗心磷脂抗體陽性)，血清T3/T4/TSH指標(biāo)正常，但抗甲狀腺球蛋白抗體異常升高者1例。

2.4 影像學(xué)特點(diǎn) 9例未見明顯異常影像學(xué)信號(其中4例為DPPX腦炎，4例為LGI1腦炎，1例為GABAR腦炎)，2例在顳葉內(nèi)側(cè)及海馬部位異常信號(見圖1、圖2。1例LGI1腦炎，1例為GABAR腦炎)；2例在皮層出現(xiàn)多發(fā)性異常信號(2例均為GABAR腦炎)，1例在枕葉、頂葉、額葉出現(xiàn)異常信號(LGI1腦炎)。住院期間，14例患者均完成胸部CT平掃檢查，1例提示小細(xì)胞肺癌，前縱隔惡性腫瘤，并完成病理證實(shí)；1例患者在1年隨訪過程中發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移(上述2例肺癌患者均為GABAR腦炎)；1例DPPX腦炎患者由于發(fā)病期間出現(xiàn)全程肉眼血尿，完善腎臟CT增強(qiáng)提示腎癌，病理類型：腎透明細(xì)胞癌。其余患者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變。

圖1 LGI1腦炎患者頭部磁共振DWI：右側(cè)海馬區(qū)異常信號

圖2 GABAR腦炎患者磁共振T2W左側(cè)海馬區(qū)異常腫脹信號

2.5 腦電圖特點(diǎn) 異常腦電圖9例，正常5例(1例為DPPX腦炎，1例為GABAR腦炎，3例為LGI1腦炎)。其中 4例患者主要表現(xiàn)為慢活動(dòng)增多，基本節(jié)律減慢，一側(cè)蝶骨電極偶可見棘慢波，可局灶性累及海馬區(qū)(見圖3)；3例患者檢查期間發(fā)現(xiàn)癇性發(fā)作波，主要在額區(qū)、顳葉、枕區(qū)出現(xiàn)發(fā)作性的尖慢波、棘慢波；2例患者腦電圖輕度異常，出現(xiàn)全導(dǎo)聯(lián)彌漫性慢波節(jié)律，但未出現(xiàn)放電波形。5例患者基本節(jié)律正常，偶見低波幅15～20 c/s快波。

圖3 GABAR腦炎患者出現(xiàn)的動(dòng)態(tài)腦電圖：左側(cè)海馬區(qū)棘慢波

2.6 治療及隨訪

2.6.1 免疫治療 丙種球蛋白(IVIG)、激素治療。丙種球蛋白常規(guī)使用劑量為0.4 g/(kg·d),常規(guī)連續(xù)靜脈滴注5 d，靜脈滴注間隔12 h以上；甲基潑尼松龍500～1 000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3～5 d，2次間隔12 h以上，之后逐漸減量至停用。研究對象中，1例DPPX抗體陽性的女性患者拒絕激素及免疫球蛋白治療，只單純接受抗癲癇藥物治療；另外3例抗DPPX抗體陽性的患者激素治療緩解癥狀良好，均未接受免疫球蛋白治療，只接受激素沖擊及抗癲癇藥物治療，其中發(fā)現(xiàn)腎癌患者在改善癥狀后選擇手術(shù)治療；1例GABAR抗體陽性患者因經(jīng)濟(jì)原因未接受免疫球蛋白治療。其他患者在急性期或亞急性期均接受了糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白治療，同時(shí)進(jìn)行抗癲癇、控制精神癥狀等對癥治療。其中1例LGI1腦炎患者因病情嚴(yán)重，并逐漸進(jìn)展加重，多次使用免疫球蛋白沖擊治療。

2.6.2 癲癇癥狀的控制 14例患者中，12例有癲癇發(fā)作，均使用抗癲癇藥物對癥治療?？拱d癇藥物依次是開浦蘭、曲萊、德巴金。其中開浦蘭治療6例，曲萊和德巴金治療各1例；聯(lián)合用藥 4例，其中3例聯(lián)用曲萊與開浦蘭治療，1例聯(lián)用德巴金與曲萊治療。

2.6.3 精神癥狀的控制 4例出現(xiàn)精神行為異常，2例予奧氮平治療，1例予喹硫平治療；出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙2例，給予鹽酸美金剛治療。

2.6.4 隨訪結(jié)果 3例患者在隨訪中死亡，2例GABAR腦炎患者死于肺癌，1例LGI1腦炎患者因心律失常猝死。其余11例患者隨訪6個(gè)月及以上，臨床癥狀有所緩解，尤其癲癇發(fā)作情況改善明顯。10例患者預(yù)后良好(mRS≤2分，71.5%)，其中4例DPPX抗體陽性腦炎患者無任何癥狀(mRS=0分,21%)，2例LGI1腦炎患者復(fù)發(fā)，1例多次免疫球蛋白沖擊拒絕免疫抑制劑使用，1例激素沖擊2次，并長期口服免疫抑制劑環(huán)磷酰胺，2例患者中度殘疾，致殘?jiān)驗(yàn)檎J(rèn)知障礙(mRS3分，MMSE:12分,14.2%)。

3 討論

自2007年以來，與突觸蛋白的自身抗體相關(guān)或抗神經(jīng)元細(xì)胞表面信息表達(dá)的腦炎相繼被報(bào)道，其中抗 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎最常見，以青少年為主。其次為LGI1腦 炎、GABABR腦炎、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 (α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate receptor，AMPAR)腦 炎 和抗 接 觸 蛋 白 相 關(guān) 蛋 白 2受體(Contactin-associated protein-like2，CASPR2)腦炎。DPPX腦炎尚未發(fā)現(xiàn)臨床報(bào)道,可能與病例較少，無明顯臨床特征有關(guān)。

自身免疫性腦炎發(fā)生的抗原主要分布于神經(jīng)元細(xì)胞表面，可導(dǎo)致可逆性神經(jīng)功能缺損。該類疾病通常為急性或亞急性發(fā)作，主要癥狀為癲癇樣發(fā)作、意識水平和認(rèn)知功能喪失、精神行為異常等。部分患者可有發(fā)熱、頭痛等前驅(qū)感染癥狀。根據(jù)被激活神經(jīng)元抗體表達(dá)不同，有以下幾種常見類型[4-5]：①抗NMDAR腦炎：占比80%，以兒童、青少年多見，是目前發(fā)現(xiàn)的最主要的一種類型，但本研究未見此類型，考慮與患者年齡相關(guān)。②邊緣性腦炎：以意識內(nèi)容喪失、癲癇樣發(fā)作為主要臨床表現(xiàn)，動(dòng)態(tài)腦電圖與影像學(xué)證實(shí)存在邊緣系統(tǒng)異常表現(xiàn)。此類型中老年多見，一般不出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀，抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體相關(guān)的腦炎屬于此類型。③其他：包括抗二肽基肽酶樣蛋白(DPPX)抗體相關(guān)腦炎、莫旺綜合征、抗多巴胺2型受體抗體相關(guān)基底腦炎(D2R)、抗γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)抗體相關(guān)腦炎、抗lgLON5抗體相關(guān)腦炎、伴有強(qiáng)直與肌陣攣的進(jìn)行性腦脊髓炎(PERM)等，屬于臨床少見類型。

DPPX屬于絲氨酸蛋白酶的脯氨酰-寡肽酶家族，其抗體是一種細(xì)胞表面鉀離子通道輔助蛋白，它在表達(dá)中缺少酶的活性，DPPXmRNA在大腦、腎臟、卵巢、前列腺、睪丸中檢測到，故常伴隨出現(xiàn)腦部癥狀，血尿、生殖系統(tǒng)和消化系統(tǒng)腫瘤等表現(xiàn)，查閱文獻(xiàn)只有個(gè)例報(bào)道。本研究4例患者中，1例男性患者發(fā)現(xiàn)腎癌，手術(shù)治療后病情穩(wěn)定；1例女性患者癲癇控制良好，半年內(nèi)癲癇藥物停用，至今無癲癇復(fù)發(fā)，其余2例無明顯異常發(fā)現(xiàn)。此抗體陽性腦炎患者認(rèn)知功能受累極少，發(fā)病時(shí)有激惹、精神癥狀，但激素治療可快速改善，均未使用免疫球蛋白治療，預(yù)后良好，幾乎無后遺癥表現(xiàn)。此類疾病只在血清中檢測到相關(guān)抗體陽性，腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)其陽性抗體表達(dá)，可能與該抗體缺少酶的活性及其異構(gòu)體的不同糖基化結(jié)果表達(dá)差異相關(guān)，尚需要進(jìn)一步分析收集證據(jù)。

LGI1蛋白主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá),大部分分布在單側(cè)或者雙側(cè)海馬區(qū),急性期病變影像學(xué)表現(xiàn)為頭磁共振的 T2W、FLAIR 序列出現(xiàn)雙側(cè)或者單側(cè)海馬區(qū)異常高信號。恢復(fù)期病變影像學(xué)表現(xiàn)為異常信號亮度減低，1年左右出現(xiàn)海馬體積萎縮或局部硬化表現(xiàn)。難治性癲癇發(fā)作常出現(xiàn)在此種類型腦炎，部分嚴(yán)重者發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)，均與此抗體的表達(dá)分布、形態(tài)變化相關(guān)。另有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),LGI1 抗體腦炎患者合并存在低鈉血癥的占比在60%左右[3],可能與下丘腦和腎臟共同表達(dá) LGI1 有關(guān)。本組6例患者中4例合并難以糾正的低鈉血癥，經(jīng)免疫球蛋白及激素聯(lián)合治療后血鈉有所恢復(fù)。也有臨床患者化驗(yàn)出低鈉血癥，但無明顯低鈉血癥臨床表現(xiàn)，容易被臨床醫(yī)生忽視，因此，無特殊臨床癥狀的持續(xù)難以糾正的低鈉血癥患者，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕此類疾病的可能。也有 LGI1抗體腦炎患者伴隨低鉀血癥的臨床報(bào)道[6],分析可能與 LGI1 蛋白通過在突觸前膜 A 型鉀離子通道β亞單位時(shí)，使該通道功能喪失,抗體與 LGI1 結(jié)合后導(dǎo)致其功能喪失，最終使鉀通道激活后快速關(guān)閉有關(guān)[7]。查閱文獻(xiàn)，LGI1 抗體腦炎20%～30% 的患者存在合并惡性腫瘤,本研究6例患者均未篩查出腫瘤，在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)1 例老年患者長期存在心律失常，以房室傳導(dǎo)阻滯為主，在系統(tǒng)免疫治療后病情完全緩解時(shí)突發(fā)Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯猝死,其余5例預(yù)后均良好。

抗GABAB受體腦炎是邊緣葉腦炎比較少見的類型之一。GABAB受體是抑制性突觸蛋白，屬于G蛋白偶聯(lián)受體，大部分表達(dá)在腦和脊髓，廣泛存在于顳葉內(nèi)側(cè)(主要在海馬區(qū))、半球皮質(zhì)、丘腦和小腦，主要影響人體情感與記憶功能?？笹ABAB 受體抗體與相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)對其功能造成破壞?；颊呤装l(fā)癥狀均為癲癇樣發(fā)作，本病突出特點(diǎn)為難治性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)，患者同時(shí)伴隨意識內(nèi)容程度喪失和精神行為障礙等臨床癥狀[7-9]。本研究的4例患者中，有3例患者動(dòng)態(tài)腦電圖示單側(cè)顳葉局灶或多灶性皮層出現(xiàn)慢波，1例有癲癇發(fā)作癥狀，但腦電圖未見異常發(fā)作波，可能與本院提供的為針極腦電圖，而非蝶骨電極腦電圖，未能發(fā)現(xiàn)深部腦組織發(fā)電過程有關(guān)。頭部磁共振發(fā)現(xiàn)單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、多灶性皮層T 2 WI/T 2 FLAIR高信號異常變化，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。本研究中2例(50%)患者于神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之后發(fā)現(xiàn)肺癌，證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，與國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道比例相符合[11]，此2例患者在免疫球蛋白聯(lián)合激素治療后癲癇發(fā)作癥狀才逐漸控制，但認(rèn)知功能下降改善不明顯，最終均死于肺癌呼吸衰竭。

根據(jù)2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的結(jié)論，AE的治療原則主要包括一線、二線免疫治療、病因治療、對癥治療(包括抗癲癇藥物治療和抗精神癥狀治療)，盡可能詳盡篩查腫瘤因素、支持康復(fù)治療等。針對抗癲癇藥物篩選原則，文獻(xiàn)報(bào)道推薦單藥治療為首選，以新型抗癲癇藥物為主，對一些難治性癲癇患者直接推薦聯(lián)合用藥。但在抗癲癇藥物反應(yīng)效果較差或者無效時(shí)，截止目前為止尚無研究或者文獻(xiàn)證明AE的癲癇發(fā)作不需要抗癲癇藥物治療[12]。癲癇持續(xù)狀態(tài)的一線藥物仍然以地西泮靜注或咪達(dá)唑侖肌肉注射為主，效果欠佳可以聯(lián)用丙泊酚麻醉類藥物；二線藥物包括靜滴丙戊酸鈉，注意監(jiān)測血藥濃度；恢復(fù)期AE患者一般不推薦長期抗癲癇藥物使用，監(jiān)測動(dòng)態(tài)觀察腦電圖變化及疾病癥狀改善程度，具體情況具體分析[13]。文獻(xiàn)報(bào)道抗LGI1腦炎患者在使用卡馬西平或奧卡西平抗癲癇治療時(shí)，可能誘發(fā)或加重低鈉血癥或者低鉀血癥，需特別注意，動(dòng)態(tài)監(jiān)測離子變化及動(dòng)態(tài)心電圖變化，注意預(yù)防心源性猝死[14-15]。

綜上所述，臨床主訴癥狀為癲癇樣發(fā)作、記憶力減退、精神行為障礙的患者要考慮該病的可能，鼓勵(lì)患者盡早同時(shí)完善血清和或腦脊液抗GABAB受體抗體化驗(yàn)，早期診斷此類疾??；治療上，單純抗癲癇藥物治療效果不佳或者無效，需結(jié)合抗免疫治療共同作用；同時(shí)，應(yīng)盡可能完善惡性腫瘤篩查。