孫建軍，劉莉，盧洪洲

上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染與免疫科,上海 201508

結(jié)核病和艾滋病都是全球范圍內(nèi)位居前列的健康“殺手”。在臨床工作中，艾滋病合并結(jié)核病往往對(duì)患者造成“一加一大于二”的不良結(jié)局，嚴(yán)重危害人民群眾身體健康和生命安全。近年來(lái)，隨著對(duì)艾滋病合并結(jié)核病的研究不斷深入，國(guó)際上在抗病毒治療、結(jié)核病診斷技術(shù)、耐藥結(jié)核治療方案等方面均取得了重大進(jìn)展。在國(guó)內(nèi)，得益于國(guó)家傳染病重大科技專項(xiàng)等科技計(jì)劃的支持，我國(guó)在艾滋病合并結(jié)核病患者的抗病毒治療時(shí)機(jī)、抗結(jié)核治療方案和療程等方面也取得了新的認(rèn)識(shí)。如何借鑒國(guó)內(nèi)外最新的研究成果推動(dòng)我國(guó)艾滋病合并結(jié)核病防治策略的優(yōu)化，如何快速地將這些研究成果應(yīng)用于我國(guó)艾滋病合并結(jié)核病患者診療實(shí)際，需要全國(guó)艾滋病和結(jié)核病防治領(lǐng)域同道們的共同努力。因此，建立一個(gè)專業(yè)高效、聯(lián)系緊密的艾滋病合并結(jié)核病診治網(wǎng)絡(luò)極其重要?；谶@樣的初衷，在中國(guó)性病艾滋病防治協(xié)會(huì)(以下簡(jiǎn)稱中國(guó)性艾協(xié)會(huì))的大力支持下，中國(guó)性艾協(xié)會(huì)HIV合并結(jié)核病專業(yè)委員會(huì)于2020年11月28日在上海成立。作為首個(gè)立足于艾滋病群體進(jìn)行結(jié)核病防治的國(guó)家級(jí)專業(yè)委員會(huì)，其將充分發(fā)揮和整合優(yōu)勢(shì)資源，努力推動(dòng)艾滋病合并結(jié)核病防治工作向前發(fā)展。

1 國(guó)內(nèi)外艾滋病合并結(jié)核病流行概況

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》[1]，2019年全球結(jié)核病患者約1 000萬(wàn)，其中合并艾滋病病毒感染者占比為8.2%；同年中約有120萬(wàn)結(jié)核病死亡病例，其中艾滋病合并結(jié)核病患者20.8萬(wàn)。由此推算，艾滋病患者中結(jié)核病病死率是普通結(jié)核病患者的2.3倍。在我國(guó)，艾滋病患者中結(jié)核病患病情況及診治現(xiàn)狀同樣嚴(yán)峻。2019年我國(guó)肺結(jié)核新發(fā)病例報(bào)告數(shù)居乙類傳染病第二位；同年傳染病報(bào)告死亡數(shù)中艾滋病和肺結(jié)核位居前兩位?！禜IV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識(shí)》[2]指出，中國(guó)大陸艾滋病患者中合并結(jié)核分枝桿菌感染的患病率為22.8%。在臨床工作中，結(jié)核病不僅是促使艾滋病患者就診的主要原因之一[3]，也是艾滋病不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[4]。雖然目前針對(duì)艾滋病疫情防治的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”“發(fā)現(xiàn)即治療”等理念[5-7]深入人心，但就一線工作情形來(lái)看，仍有眾多的艾滋病病毒感染者在進(jìn)入艾滋病期才得以確診[8]。

2 艾滋病患者中結(jié)核病診治方面的現(xiàn)實(shí)困境

2.1快速診斷與精確診斷的不足 艾滋病患者合并結(jié)核病的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、輔助檢查以及影像學(xué)結(jié)果來(lái)進(jìn)行綜合判斷。但對(duì)于艾滋病患者，在臨床上懷疑結(jié)核病且進(jìn)一步診斷時(shí)需要注意患者的細(xì)胞免疫水平。目前發(fā)現(xiàn)，對(duì)于外周血CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)大于200個(gè)/μL的艾滋病患者，合并結(jié)核病的臨床表現(xiàn)與單純結(jié)核病相似，病灶多在肺部。對(duì)于CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)在200個(gè)/μL及以下者，尤其是CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)小于50個(gè)/μL的艾滋病患者，結(jié)核病的臨床表現(xiàn)往往不典型，主要以肺外結(jié)核為首發(fā)表現(xiàn)。同時(shí)，隨著艾滋病患者免疫缺陷程度的加深，基于淋巴細(xì)胞干擾素釋放以診斷結(jié)核感染的技術(shù)，如結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)實(shí)驗(yàn)(TSPOT)，其敏感性低于非艾滋病人群[9]，且TSPOT并不能區(qū)分既往感染和現(xiàn)癥感染；基于結(jié)核分枝桿菌核酸擴(kuò)增的方法(如GeneXpert)，雖然能將病變部位結(jié)核分枝桿菌的檢出靈敏度提升至與結(jié)核病原培養(yǎng)相當(dāng)?shù)乃?，但依然存在假陰性可能?？梢?jiàn)，在艾滋病患者中準(zhǔn)確、快速地診斷結(jié)核病始終面臨困難和挑戰(zhàn)。此外，艾滋病患者由于免疫缺陷而容易發(fā)生諸多機(jī)會(huì)性感染，且非結(jié)核分枝桿菌感染引起的臨床表現(xiàn)與結(jié)核病難以鑒別，但非結(jié)核分枝桿菌又很容易通過(guò)涂片抗酸桿菌檢測(cè)找出，進(jìn)而易被誤判為結(jié)核分枝桿菌而予以經(jīng)典四聯(lián)用藥，然而實(shí)際療效卻有限。筆者所在課題組的回顧性研究[10]發(fā)現(xiàn)，已有痰涂片檢出抗酸桿菌的艾滋病患者，經(jīng)過(guò)病原培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，有高達(dá)46.2%的患者被鑒定為非結(jié)核分枝桿菌感染。

2.2臨床治療與用藥方案的難題 在結(jié)核病確診后，臨床中關(guān)于抗結(jié)核用藥與抗病毒用藥的先后次序、間隔時(shí)間以及抗結(jié)核用藥方案的選擇、免疫重建炎性綜合征判斷等方面均存在一定的困難。

在抗結(jié)核與抗病毒治療的時(shí)間間隔問(wèn)題上，艾滋病合并結(jié)核病患者的抗病毒及抗結(jié)核治療均應(yīng)盡快啟動(dòng)，但過(guò)早抗病毒治療可能發(fā)生結(jié)核相關(guān)免疫重建炎性綜合征，過(guò)晚啟動(dòng)抗病毒治療可能會(huì)出現(xiàn)免疫缺陷得不到恢復(fù)甚至進(jìn)一步加重而發(fā)生新的機(jī)會(huì)性感染。如何權(quán)衡這一問(wèn)題，目前的臨床隊(duì)列研究尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。原則上通常建議先進(jìn)行抗結(jié)核治療，此后一段時(shí)間再啟動(dòng)抗病毒治療，以此減少不良反應(yīng)繼而提高療效。就目前臨床治療經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，結(jié)核性腦膜炎中的艾滋病患者，啟動(dòng)抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的最佳時(shí)間點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議，這也是今后需要繼續(xù)探索的地方。

在抗結(jié)核用藥方案的選擇上，艾滋病患者合并結(jié)核病的治療方案與單純結(jié)核病患者相同，均為一線抗結(jié)核藥物聯(lián)用：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。由于抗結(jié)核用藥尤其是利福霉素類藥物的使用時(shí)間通常需要半年以上，而根據(jù)艾滋病診療相關(guān)規(guī)范，確診艾滋病病毒感染后抗反轉(zhuǎn)錄病毒用藥亦需要盡快開(kāi)始，這就決定了抗艾滋病病毒用藥與抗結(jié)核用藥會(huì)在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)疊加使用，藥物間作用尤其在藥物代謝環(huán)節(jié)的相互作用需要密切關(guān)注[11]。作為肝臟P450酶誘導(dǎo)劑的利福霉素是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵藥物，而在艾滋病抗病毒用藥中，諸如非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋倫、蛋白酶抑制劑洛匹那韋利托那韋合劑以及整合酶抑制劑均通過(guò)肝臟P450酶途徑代謝，因此上述藥物在合并使用時(shí)需要注意避免藥物相互作用進(jìn)而降低藥效。針對(duì)此種情況，目前對(duì)于接受國(guó)家免費(fèi)治療的艾滋病合并結(jié)核病患者可選用含有利福平的抗結(jié)核用藥與以依非韋倫為基礎(chǔ)的抗病毒用藥，但臨床應(yīng)用顯示關(guān)于依非韋倫原發(fā)耐藥株感染的艾滋病患者比例在升高[12]。另外，在服用依非韋倫的患者中還出現(xiàn)藥物性皮疹、入睡困難、情緒消沉或抑郁等情況進(jìn)而無(wú)法耐受[13]，這時(shí)雖然可用含有利福布汀的抗結(jié)核方案聯(lián)合以洛匹那韋利托那韋合劑為基礎(chǔ)的抗病毒治療用藥，但使用利福布汀后相應(yīng)的治療費(fèi)用也要增加不少。此外，對(duì)于艾滋病患者，同時(shí)合并結(jié)核、真菌感染的病例亦不在少數(shù)，在抗結(jié)核、抗真菌(伏立康唑、伊曲康唑等常見(jiàn)抗真菌藥)以及抗反轉(zhuǎn)錄病毒的用藥方案選擇上，更是存在諸多需要斟酌的地方。

在艾滋病合并結(jié)核病患者的治療中，還容易出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征，這是基于一系列臨床表現(xiàn)的綜合征，尚無(wú)可用于診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。在臨床實(shí)踐中需要從患者是否合并存在新的機(jī)會(huì)性感染、抗結(jié)核治療是否失敗、是否為非結(jié)核分枝桿菌感染以及患者細(xì)胞免疫功能恢復(fù)情況等諸多維度綜合考慮。因此，鑒于沒(méi)有客觀標(biāo)準(zhǔn)，在結(jié)核病相關(guān)的免疫重建炎性綜合征診斷的判定以及后續(xù)用藥上亦存在困難，需要慎之又慎。

3 展 望

面對(duì)艾滋病患者在結(jié)核病上的診治困境，應(yīng)探索和發(fā)展安全、有效、可靠且符合我國(guó)基本國(guó)情的治療用藥策略。在今后的工作中，中國(guó)性艾協(xié)會(huì)HIV合并結(jié)核病專業(yè)委員會(huì)將結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究成果，及時(shí)組織專家對(duì)第一版《HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專家共識(shí)》進(jìn)行修訂更新，以便更加科學(xué)地服務(wù)臨床診療和防治工作；深化同各地醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的交流與合作，在不斷提高診治水平的同時(shí)，探索并建立高水平的診療體系；加大從臨床到基礎(chǔ)的相關(guān)科研力度，爭(zhēng)取獲得高水平的科研成果，并實(shí)現(xiàn)有效的成果轉(zhuǎn)化，不斷提高我國(guó)應(yīng)對(duì)艾滋病合并結(jié)核病防治工作的能力和水平。此外，為發(fā)揮協(xié)會(huì)的組織優(yōu)勢(shì)，本專業(yè)委員會(huì)還將通過(guò)擴(kuò)大會(huì)員單位等方式，不斷擴(kuò)大醫(yī)務(wù)人員的覆蓋面，并充分借助學(xué)術(shù)交流、科普宣傳等線上線下活動(dòng)，持續(xù)提高診療水平，廣泛普及防治知識(shí)，全面提升全民健康素養(yǎng)。