孫學(xué)智

自從2011年美國國立癌癥研究所發(fā)表國家肺癌篩查試驗(National Lung Screening Trial,NLST)隨訪6.5年的結(jié)果[1]以來，人們對肺部低劑量螺旋CT(low-dose spiral computed tomography，LDCT)篩查的意識逐漸升高，臨床發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)和手術(shù)病例也越來越多。目前，引用較多的指南有Fleischner學(xué)會指南(2017年)[2]、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南(2017年第5版)[3]和2018年更新的肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識[4](以下簡稱“共識”)，共識從肺結(jié)節(jié)的定義、篩查人群、評估方法及處理原則等方面為臨床實踐提供了參考依據(jù)，本文結(jié)合共識、文獻和臨床實際，對肺結(jié)節(jié)診療活動中存在的一些涉及醫(yī)療質(zhì)量與安全的問題展開思考，以加深對肺結(jié)節(jié)相關(guān)共識的理解和實施。

1 肺結(jié)節(jié)相關(guān)概念

肺結(jié)節(jié)是指直徑≤3cm、影像不透明、邊界清楚、周圍完全由含氣肺組織所包繞，無肺不張、肺門淋巴結(jié)增大、胸腔積液等表現(xiàn)的肺部病灶。根據(jù)結(jié)節(jié)個數(shù)可分為孤立性和多發(fā)性肺結(jié)節(jié)(兩個及以上并存)；根據(jù)密度不同，可分為實性結(jié)節(jié)(solid nodule，SD)、混合磨玻璃結(jié)節(jié)(mixed ground-glass nodule，mGGN)和純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule，pGGN)；根據(jù)病理改變不同，可分為不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)、微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)和浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)，AAH和AIS統(tǒng)稱為浸潤前病變。

2 肺結(jié)節(jié)篩查

2.1 篩查的意義

目前，多數(shù)學(xué)者認為磨玻璃結(jié)節(jié)(ground-glass nodule,GGN)依循順序式多階段發(fā)展：在影像學(xué)上，由pGGN向mGGN或SD進展；在病理學(xué)上，從AAH到AIS、MIA、IA進展[5-6]。AAH、AIS、MIA的手術(shù)預(yù)后良好，MIA完全切除后5年生存率達100%，累計復(fù)發(fā)率為0[7],療效明顯優(yōu)于IA。雖然國內(nèi)目前有關(guān)持續(xù)數(shù)年的大量肺結(jié)節(jié)手術(shù)后對區(qū)域內(nèi)肺癌病死率影響的報道極少，但可預(yù)期的是積極的肺結(jié)節(jié)篩查有利于對肺癌的早期識別和處理，進而改善個體預(yù)后。

2.2 篩查對象和頻率

國內(nèi)外均推薦對肺癌高危人群進行篩查，對無陽性發(fā)現(xiàn)的，我國推薦每年進行一次LDCT篩查[8]。有關(guān)高危人群界定不同指南/共識有細微差別，NCCN指南中定義的高危因素有年齡、吸煙史、家族史和既往腫瘤病史、慢性阻塞性肺疾病等基礎(chǔ)疾病[3]；而共識界定除NCCN指南相關(guān)內(nèi)容外，還增加了有環(huán)境或高危職業(yè)暴露史(如石棉、鈹、鈾、氡等接觸者)等因素，可見危險因素與區(qū)域有關(guān)。中國肺癌LDCT篩查指南(2018年版)將吸煙作為主要高危因素[9]：年齡50歲～74歲、吸煙20包/年或戒煙≤5年。而近年國內(nèi)臨床實踐顯示非吸煙女性比例逐漸上升，且有年輕化趨勢，因此高危人群只是相對且受時域限制的概念，相信隨著研究的深入，高危因素界定也將不斷完善。另外，界定高危篩查人群也是一個公共衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)課題，而目前對篩查的終點也研究頗少，且高齡患者因基礎(chǔ)疾病、自然壽命和肺癌轉(zhuǎn)歸等原因，能否從篩查中受益則不確定因素較多[9]，故對個體而言應(yīng)綜合考慮制定個體化方案。

2.3 篩查方法

薄層(≤1mm層厚)的CT掃描可提供更多肺結(jié)節(jié)的有關(guān)信息，如位置、形態(tài)(空泡、胸膜凹陷、支氣管充氣征、血管形態(tài))、大小、實性成分病例、內(nèi)部及邊緣特征等，利用處理技術(shù)可幫助對結(jié)節(jié)進行定性，而LDCT有利于患者，尤其是需多次CT掃描的患者的放射安全。共識和指南對LDCT技術(shù)參數(shù)設(shè)定都給出了具體建議[9]。但存在的問題包括：一是國內(nèi)LDCT尚不夠普及；二是手工測量參數(shù)誤差客觀存在；三是物聯(lián)網(wǎng)建設(shè)落后，不同醫(yī)院間影像學(xué)資料難以做到信息化比較；四是不同醫(yī)務(wù)工作者對相同影像學(xué)資料認知存在差異。以上四點均不利于肺結(jié)節(jié)篩查水平的同質(zhì)化，這也為人工智能和物聯(lián)網(wǎng)建設(shè)在肺結(jié)節(jié)中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。物聯(lián)網(wǎng)有利于對患者信息進行規(guī)范采集和深度挖掘，并與歷史影像學(xué)資料進行比對，便于及時發(fā)現(xiàn)直徑或密度等參數(shù)的變化，為后續(xù)處理提供參考[4]；而人工智能不僅可對結(jié)節(jié)參數(shù)進行規(guī)范的測量和描述，還可通過與術(shù)后病理對應(yīng)學(xué)習(xí)，不斷提高影像診斷水平，進而提高醫(yī)療安全和質(zhì)量。

2.4 篩查的結(jié)果

對肺結(jié)節(jié)篩查陽性患者，臨床可結(jié)合影像學(xué)特征和患者信息，計算出“臨床惡性概率”，并為下一步?jīng)Q策提供參考。根據(jù)診治意見不同，肺結(jié)節(jié)陽性人群大致可分為以下四類:(1)剔除：結(jié)節(jié)良性征象明顯，進入下一輪篩查；(2)隨訪：需LDCT隨訪觀察肺結(jié)節(jié)變化；(3)鑒別：篩查時或隨訪過程中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)需進一步鑒別[正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography computer tomography,PET-CT)、活檢等]；(4)手術(shù)：直接手術(shù)。但“臨床惡性概率”引用的是梅奧評估模型，它不完全適用于我國肺結(jié)核多發(fā)的國情，且臨床實踐中影響因素眾多，故不能確保肺結(jié)節(jié)人群分類的絕對正確，需謹慎決策，必要時應(yīng)動態(tài)評估，過程中醫(yī)務(wù)人員之間、醫(yī)患之間需反復(fù)積極溝通，確保醫(yī)療質(zhì)量和患者安全。

3 肺結(jié)節(jié)診治

3.1 剔除良性病例

LDCT篩查的目的是及時發(fā)現(xiàn)需要進一步診治的病例，但絕非每人所必須。在NLST研究中，CT篩查組中96.4%的陽性結(jié)節(jié)為良性，惡性概率在0.5%～3.5%[1]。為了避免患者進入不必要的隨訪和焦慮，我們應(yīng)盡可能及時地從肺結(jié)節(jié)陽性人群中剔除良性征象明顯的病例[10]，如對于含有脂肪或鈣化的肺結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮到錯構(gòu)瘤、慢性肉芽腫等良性病變；而不同位像閱片有助于了解病灶的立體結(jié)構(gòu)，有利于鑒別瘢痕、肺內(nèi)淋巴結(jié)和肺結(jié)節(jié)。

3.2 隨訪

當(dāng)肺結(jié)節(jié)直徑<8mm、形態(tài)特征不典型、難以確切地判定病灶良惡性和病理分期時，動態(tài)隨訪有助于對肺結(jié)節(jié)作出進一步評價。有關(guān)隨訪的頻率， Kakinuma等[11]研究發(fā)現(xiàn)，439例直徑≤5mm的pGGN中，394例(89.7%)持續(xù)穩(wěn)定，45例(10.3%)生長，4例(0.9%)為惡性(IA或MIA，平均隨訪3.6年)，提示并非所有的pGGN均向mGGN、SD進展。多項研究結(jié)果提示，僅約20%的pGGN在隨訪過程中病灶變大或進展為mGGN，約40%的mGGN在隨訪中增大或?qū)嵶儏^(qū)增大，且惡性程度越高，倍增時間越短[12-13]。以上研究均說明不同密度的肺結(jié)節(jié)生物學(xué)特性不同，但現(xiàn)階段對哪些肺結(jié)節(jié)會進展到下一類型，以及所需的時間間隔均知之甚少。因此，為減少患者輻射損害[9]和焦慮心理，在制定隨訪時間間隔時應(yīng)遵循一定的原則，即在能避免肺癌分期向更晚發(fā)展、同時能夠監(jiān)測到結(jié)節(jié)前后變化的前提下，LDCT隨訪次數(shù)應(yīng)盡量減少。目前，國內(nèi)外的指南和共識對隨訪對象、頻率和終點均進行了規(guī)范[2-4]，但內(nèi)容尚不完全統(tǒng)一，見表1。臨床仍需要根據(jù)患者基本情況和影像特點制定個體化的隨訪計劃，如共識和指南建議：如果同時患有危及生命的并存病，若考慮肺結(jié)節(jié)不會很快影響到生存，或為惰性癌而無需立即治療的可能性較大，則可限定患者隨訪的時間或減少隨訪頻率[9]。

表1 不同肺結(jié)節(jié)國內(nèi)外指南/共識診療意見比較

3.3 鑒別診斷技術(shù)

3.3.1 無創(chuàng)診斷技術(shù)

原理是利用不同結(jié)節(jié)生物學(xué)特性的差異進行鑒別。常用的有腫瘤標(biāo)志物和影像學(xué)檢查。腫瘤標(biāo)志物因缺乏特異性，僅作為聯(lián)合診斷參考或確診后療效判斷依據(jù)之一，目前還不能獨立用于肺癌的臨床診斷。影像學(xué)檢查有增強CT和PET-CT。增強CT掃描顯示增強>15Hu提示惡性結(jié)節(jié)的可能性大[14]。PET-CT在注射18F-FDG后，獲取的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值>2.5時惡性腫瘤的可能性很大，其診斷惡性肺結(jié)節(jié)的敏感度為72%～94%[15]，高于增強CT，在不能定性的直徑>8mm的實性肺結(jié)節(jié)診斷中的作用舉足輕重，但對pGGN及實性成分≤8mm肺結(jié)節(jié)的鑒別診斷均無明顯優(yōu)勢[16]。因為PET-CT檢查費用較高，且尚不在醫(yī)保目錄之內(nèi)，部分患者無條件常規(guī)接受PET-CT檢查。

3.3.2 有創(chuàng)診斷技術(shù)

當(dāng)無創(chuàng)技術(shù)難以鑒別良惡性時，通過非手術(shù)活檢(以下簡稱活檢)獲取病理學(xué)資料，是肺結(jié)節(jié)定性最直接的方法。

活檢對象：為提高陽性率，活檢對肺結(jié)節(jié)大小和實性成分有一定要求，F(xiàn)leischner學(xué)會推薦實性成分≥5mm者才考慮活檢[2]，共識中建議活檢的肺結(jié)節(jié)直徑都>8mm(SD和mGGN直徑>8mm，pGGN>10mm)。明確建議行活檢的對象是直徑>8mm單個不明原因SD且伴有下列情況：惡性腫瘤的概率為低、中度，或臨床預(yù)測概率與影像學(xué)檢查結(jié)果不一致；疑診為需特定治療的良性疾??；患方有在手術(shù)前證明是惡性腫瘤的強烈意愿，尤其是圍手術(shù)期風(fēng)險較高時。共識也對既可選擇活檢，也可選擇手術(shù)切除(診斷治療同時進行)的情況也進行了詳細的闡述，這為臨床實踐提供了靈活選擇的空間。然而，因為內(nèi)外科差異客觀存在，過度強調(diào)穿刺或手術(shù)的現(xiàn)象都不容忽視。通過活檢為良性病變避免無謂的手術(shù)，并為后續(xù)治療提供參考已獲得足夠的重視，但對惡性腫瘤的驗證性穿刺則是臨床醫(yī)生經(jīng)常忽視的問題?？紤]到活檢失敗、并發(fā)癥(如氣胸、肺出血、咯血、胸膜反應(yīng)等)、病變沿針道/胸腔種植播散等風(fēng)險客觀存在，臨床對肺結(jié)節(jié)是選擇活檢還是手術(shù)需要慎重決策。過于強調(diào)活檢不僅弱化了影像學(xué)等其他資料的參考價值，還會對患者帶來額外的創(chuàng)傷和負擔(dān)。因此，對高度疑似惡性病變的肺結(jié)節(jié)，活檢應(yīng)該慎用。共識中也明確指出，單個mGGN直徑≤8mm者，若mGGN增大或?qū)嵭员壤龈?，通常提示為惡性可能性較大，需考慮手術(shù)切除治療，而不是活檢。另外，作為診斷性操作，執(zhí)行活檢前必須讓患者充分知情，不僅要告知其目的和可能并發(fā)癥，還要充分告知其成功率、必要性、替代或后續(xù)方案等信息，供患方權(quán)衡利弊后作出個性化的選擇。

活檢技術(shù)：肺活檢技術(shù)較多，共識中對肺結(jié)節(jié)活檢可供選擇的技術(shù)進行了較全面的歸納，根據(jù)穿刺入路不同可分為經(jīng)皮穿刺和經(jīng)氣管穿刺兩大類，而相應(yīng)的專家共識國內(nèi)有兩個[17-18]。活檢陽性率隨穿刺方法、病灶部位、大小和穿刺技術(shù)熟練程度及組織標(biāo)本檢測及時性的不同而差異較大[19]。共識建議選擇非手術(shù)活檢應(yīng)考慮以下幾點：(1)結(jié)節(jié)的大小、位置和與周邊氣管的關(guān)系；(2)發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險；(3)可選擇的技術(shù)及操作者的熟練度。但未對不同部位肺結(jié)節(jié)活檢具體方法的選擇、不同方法取材后的小標(biāo)本處理流程等方面進行統(tǒng)一規(guī)范[20]。目前，臨床選擇還是取決于各自醫(yī)療條件和操作水平，這不利于穿刺陽性率的提高和患者安全，也應(yīng)是今后需要規(guī)范或形成共識/指南的方面。

3.4 手術(shù)

手術(shù)對象：為減輕患者活檢和PET-CT帶來額外的風(fēng)險創(chuàng)傷及經(jīng)濟負擔(dān)，宋勇等[10]認為高?；颊週DCT所提供的影像學(xué)特征若符合典型惡性征象可以直接手術(shù)診斷/治療。共識中也建議對符合以下條件的單個不明原因直徑>8mm的SD可直接行手術(shù)診斷：(1)臨床惡性概率高于65%；(2)PET-CT或增強CT掃描為明顯陽性時；(3)非手術(shù)活檢結(jié)果可疑為惡性腫瘤；(4)在被充分告知后，患者愿意接受一種明確診斷的方法。但目前臨床可直接手術(shù)者而先選擇活檢、未經(jīng)嚴格隨訪即手術(shù)的原位癌病例都不在少數(shù)[10]，由此帶來額外的安全和經(jīng)濟負擔(dān)也不容忽視。當(dāng)然這有患者焦慮意愿的因素，所以適當(dāng)疏導(dǎo)患者的焦慮心理也是肺結(jié)節(jié)治療中不可或缺的一部分。臨床需要根據(jù)患者病情、年齡、意愿等制定個性化的診療方案。如高齡患者GGN，若惰性或進展緩慢，也可以不進行手術(shù)。

手術(shù)方式：根據(jù)手術(shù)目的可分為診斷性手術(shù)和治療性手術(shù)，診斷性手術(shù)應(yīng)當(dāng)即根據(jù)術(shù)中快速冰凍切片病理結(jié)果行手術(shù)治療。手術(shù)方式受限于目前相關(guān)前瞻性研究結(jié)果尚未公布，共識中對手術(shù)方式描述不多，僅建議可用胸腔鏡診斷性亞肺葉切除術(shù)，而對深部和難以準(zhǔn)確定位的小結(jié)節(jié)，可選擇先進的定位技術(shù)或直接開胸。因此，目前臨床大多根據(jù)回顧性研究和醫(yī)生個人經(jīng)驗決定行亞肺葉或肺葉切除，淋巴結(jié)采樣或清掃標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式尚未統(tǒng)一。我國人口基數(shù)和肺結(jié)節(jié)手術(shù)量大，若能建立區(qū)域或全國性的大數(shù)據(jù)平臺，對術(shù)式及預(yù)后等大數(shù)據(jù)進行整理分析，有望為肺結(jié)節(jié)手術(shù)方式建立全球標(biāo)準(zhǔn)。

4 政策與考核

4.1 醫(yī)保政策

國內(nèi)醫(yī)療保險政策僅按診療項目確定是否報銷及比例，尚未將自然疾病診療行為規(guī)范與醫(yī)保報銷相關(guān)聯(lián)，這給我國肺結(jié)節(jié)過度治療敞開了政策的大門。而醫(yī)保異地結(jié)算等局限的存在，也不利于共識中有關(guān)我國肺癌防治聯(lián)盟肺結(jié)節(jié)(早期肺癌)診治分中心的良好運行，這些都不利于醫(yī)療質(zhì)量和患者安全的提高。

4.2 質(zhì)量控制考核指標(biāo)

目前，臨床積極進行肺活檢，不僅可以提高手術(shù)前后診斷符合率、臨床主要診斷與病理診斷符合率等三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)中的考核指標(biāo)，還對診斷相關(guān)分類(diagnosis related groups,DRGs)分組有利，這無形中對臨床肺活檢產(chǎn)生誘導(dǎo)和推動作用，有導(dǎo)致無謂的穿刺(過度穿刺)風(fēng)險，進而給患者帶來額外的負擔(dān)。因此，為提高無創(chuàng)診斷水平，規(guī)范活檢行為，有必要引入新的考核指標(biāo)予以限制，如術(shù)前穿刺活檢率(術(shù)前穿刺活檢率=手術(shù)例數(shù)/穿刺活檢例數(shù)×100%)等。

5 結(jié)語

在目前國內(nèi)相對嚴峻的醫(yī)療環(huán)境影響下，我國的專家共識相對苛刻。而臨床診療過程中，面對大小形態(tài)部位不一的肺結(jié)節(jié)，內(nèi)外科醫(yī)生因技術(shù)經(jīng)驗和專業(yè)優(yōu)勢的不同，若參考的指南/共識不同，傾向性的建議就不可避免地存在差異，處理方法和細節(jié)也難以達到同質(zhì)化?；颊呙鎸Σ灰恢碌奶幹靡庖姡瑯痈械嚼Щ?。而分類不當(dāng)、因醫(yī)療行為過于保守導(dǎo)致過度隨訪、不必要的活檢和手術(shù)都會給患者帶來安全隱患和創(chuàng)傷。因此，在必須嚴格遵守專家共識的前提下，應(yīng)積極開展多學(xué)科聯(lián)合診療，加速高新技術(shù)臨床應(yīng)用，完善相關(guān)診療操作規(guī)范，盡可能地為患者提供同質(zhì)化的高質(zhì)量且安全的醫(yī)療服務(wù)。