徐鳳周 范金鵬 高開(kāi)茜 安少波 劉永強(qiáng)

1.石家莊市人民醫(yī)院骨科四病區(qū)，河北 石家莊 050000 2.石家莊市人民醫(yī)院心內(nèi)四科，河北 石家莊 050000 3.石家莊市第五醫(yī)院綜合內(nèi)科，河北 石家莊 050000

近年來(lái)，老年人患骨質(zhì)疏松及高血壓的機(jī)率增加[1]，高血壓可增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[2]，但目前對(duì)兩種疾病的聯(lián)合治療研究不足，故對(duì)此進(jìn)行探討有積極意義。研究[3-4]發(fā)現(xiàn)維生素K2及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)類(lèi)抗高血壓藥物均能改善骨質(zhì)疏松，且維生素K2有改善血壓及降低心腦血管事件的作用[5]。鑒于此，本研究將探討使用這兩種藥物治療高血壓同時(shí)提高患者骨密度(bone mineral density,BMD)的可行性，從而豐富高血壓合并骨質(zhì)疏松的治療方案，提高骨質(zhì)疏松患者的干預(yù)率。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2018年7月-2019 年8月石家莊市第一醫(yī)院篩查的合并高血壓的老年女性骨質(zhì)疏松患者132例，81人同意干預(yù)，約61.36 %，符合納入條件并成功隨訪者40例，隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組，各20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①骨質(zhì)疏松[6]患者；②女性，年齡≥65歲；③合并高血壓病(≤2級(jí))；④活動(dòng)無(wú)受限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病；②目前服用或不宜改為ACEI類(lèi)降壓藥物者；③中途更改藥物或失訪者；④繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及高血壓者；⑤合并其他代謝性疾病或有影響骨質(zhì)疏松因素者。

1.2 方法

兩組患者均曬太陽(yáng)、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)并服用碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司)，每次1片,2次/每日。對(duì)照組口服咪達(dá)普利(天津田邊制藥有限公司)，每次10 mg，1次/每日；觀察組在此基礎(chǔ)上，服用四烯甲萘醌軟膠囊[衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司]，每次15 mg，3次/每日；療程 6 個(gè)月，該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

在截止日期3 d左右，抽空腹靜脈血送化驗(yàn)室，電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清骨源性堿性磷酸酶(BAP)、血清骨鈣素(OC)水平，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清Ⅰ型膠原 C 末端肽(s-CTX)、血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)水平；酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定血清25-羥基維生素D[25(OH) D3] 和甲狀旁腺素(PTH) 水平，用自動(dòng)生化分析儀(AU-5400，日本，Olympus Optical Co)測(cè)定測(cè)量鈣和磷水平;雙能 X 線吸收法[6]測(cè)定患者治療前、后髖部及腰椎的BMD 水平；收集觀察期間兩組患者的新發(fā)骨折及不良反應(yīng)例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般結(jié)構(gòu)特征、治療前代謝指標(biāo)、BMD比較

治療后鈣、磷、25(OH) D3、PTH組間對(duì)比及鈣、磷組內(nèi)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05) ，見(jiàn)表1、表3～表5。

表 1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data between the two

2.2 不良反應(yīng)率及新發(fā)骨折率比較

皮疹、干咳、頭暈等不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)6例，對(duì)照組出現(xiàn)4 例，經(jīng)觀察均耐受良好，未特殊處理；新發(fā)椎體骨折兩組均為2例；不良反應(yīng)率及新發(fā)骨折率兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者新發(fā)骨折及不良反應(yīng)率比較(n/ %)Table 2 Comparison of new fracture rate and adverse reaction rate between the two groups (n/ %)

表3 兩組患者血清磷、鈣、25(OH) D3及 PTH 水平變化比較Table 3 Comparison of the changes in serum phosphorus,serum calcium,serum 25 (OH) D3 and serum PTH levels between the two groups

2.3 治療后骨代謝血指標(biāo)比較

與治療前相比，兩組25(OH) D3增加、PTH下降(P<0.05)，兩組OC、BAP升高，TRACP-5b、s-CTX降低(P<0.001)；與對(duì)照組相比，觀察組BAP、OC更高及TRACP-5b、s-CTX更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，協(xié)方差校正后P<0.001；治療前骨代謝指標(biāo)對(duì)治療后指標(biāo)水平存在影響(P<0.001)，見(jiàn)表3～表4。

表4 兩組患者骨代謝指標(biāo)水平改變比較Table 4 Comparison of the changes in bone metabolism index between the two groups

2.4 治療后BMD比較

與治療前相比,各處BMD升高(P<0.001)；與對(duì)照組相比,觀察組腰椎、股骨頸BMD較高(P<0.05)，△BMD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；與對(duì)照組相比,股骨粗隆BMD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)協(xié)方差校正P<0.05，△BMD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表 5 兩組患者腰及髖部治療前、后 BMD 水平比較Table 5 Comparison of the BMD levels before and after lumbar and hip treatment between the two g /cm2)

回歸分析：觀察組BMD水平治療前、后相關(guān)，并存在線性關(guān)系(P<0.001)，治療前BMD每增加1 g/cm2，其治療后BMD分別變化：1.538 g/cm2、0.988 g/cm2、1.035 g/cm2；觀察組BMD治療前、后回歸線斜率(b)不一致，股骨頸數(shù)據(jù)存在1個(gè)突出點(diǎn)(1.05/1.10),見(jiàn)圖1，去除后，b腰椎(1.538)>b股骨頸(1.109)>b股骨粗隆(1.035)，見(jiàn)表6、圖1～圖2。

表6 觀察組BMD回歸分析Table 6 Regression analysis of the BMD level in the observation group

圖1 觀察組BMD線性趨勢(shì)散點(diǎn)圖(股骨頸,n=20)注：腰椎、股骨頸、股骨粗隆組斜率b分別為：1.538、0.988、1.035。Fig.1 Linear trend scatter plot based on the BMD value of the observation group (femoral neck group,n=20)

圖2 觀察組BMD線性趨勢(shì)散點(diǎn)圖(股骨頸,n=20)注：腰椎、股骨頸、股骨粗隆組斜率b分別為：1.538、1.019、1.035。Fig.2 Linear trend scatter plot based on the the BMD value of the observation group (femoral neck group,n=20)

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞的骨骼系統(tǒng)疾病，同高血壓相關(guān)[7]，在治療上，單純改變生活方式及服用鈣劑效果差[8]，而聯(lián)合維生素K2或ACEI對(duì)骨代謝及BMD的改善明顯[9-12]，這同本研究結(jié)果一致，這也說(shuō)明基礎(chǔ)治療不影響維生素K2及ACEI對(duì)骨質(zhì)疏松治療效果的縱向比較。

縱向?qū)Ρ冉Y(jié)果提示咪達(dá)普利不僅有降壓作用，而且對(duì)骨質(zhì)疏松有保護(hù)作用[13 ]。其機(jī)制是：血管緊張素II 可以增加破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨吸收，從而破壞骨的微結(jié)構(gòu)[14]，而咪達(dá)普利通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素II,調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的代謝，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[15]，也可以通過(guò)抑制骨微環(huán)境中毛細(xì)血管的生成和炎性因子而影響骨質(zhì)疏松[16]。橫向比較結(jié)果提示：聯(lián)合應(yīng)用維生素K2及咪達(dá)普利對(duì)骨質(zhì)疏松具有更好的保護(hù)作用，代謝指標(biāo)改善、BMD增加更多，這說(shuō)明聯(lián)合用藥效果具有疊加作用。咪達(dá)普利及維生素K2聯(lián)合鈣劑對(duì)血鈣及血磷濃度無(wú)明顯影響，但能增加25(OH) D3及降低PTH濃度，并且PTH維持于正常區(qū)間高位，說(shuō)明咪達(dá)普利及聯(lián)合用藥能抑制破骨細(xì)胞活性，致使PTH在高位而促進(jìn)25(OH) D3的吸收，從而在較高濃度的PTH及25(OH) D3情況下使骨代謝達(dá)到平衡，更利于骨形成,這同相關(guān)研究一致[17]。骨轉(zhuǎn)換情況決定了骨質(zhì)的優(yōu)劣，血清中 BAP和OC水平反映了成骨細(xì)胞的活性，治療后兩組患者OC 及BAP均升高，且觀察組升高更明顯，說(shuō)明兩種藥物均能促進(jìn)OC 及BAP的表達(dá)，但聯(lián)合用藥效果更好；血清TRACP-5b 和s-CTX水平可反映骨質(zhì)轉(zhuǎn)換情況，s-CTX 和 TRACP-5b水平更低，說(shuō)明聯(lián)合用藥對(duì)破骨細(xì)胞的活性抑制更為明顯。這些同維生素K2的生理機(jī)制密切相關(guān)，維生素K2是機(jī)體內(nèi)維生素K的主要活性形式，可以促進(jìn)OC中的谷氨酸殘基羧化，促使鈣鹽沉積，加速骨礦化，且能增加成骨細(xì)胞的活性[18]；其參與類(lèi)固醇異質(zhì)物受體(SXR)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，促進(jìn)骨形成[19]；能抑制破骨細(xì)胞活性、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡及某些骨吸收因子[20-21]，起到促進(jìn)骨形成同時(shí)抑制骨吸收的雙向調(diào)節(jié)作用[22]，故其可緩解骨密度下降[23]，并對(duì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥有效[24]，可減少絕經(jīng)后女性的骨丟失[25]，F(xiàn)ang Y[26]等證明維生素K2可增加1.80 %的骨密度，并降低53 %的椎體骨折[27]。綜合來(lái)說(shuō)，咪達(dá)普利在降壓的同時(shí)能提高BMD，而維生素K2因其抑制血管鈣化的作用，在改善骨密度的同時(shí)還能協(xié)同咪達(dá)普利減少心血管事件[5,28-29]，且副作用很少，可謂珠聯(lián)璧合。

此外本研究結(jié)果還提示：①聯(lián)合用藥對(duì)身體各部位BMD改善并不一致，股骨粗隆及股骨頸治療前BMD基線相似且較高，結(jié)果其回歸直線斜率相似且較低，而腰椎BMD治療前較低，斜率卻較高，這說(shuō)明治療前BMD水平可能會(huì)影響B(tài)MD改善的曲線；②維生素K2不良反應(yīng)極少見(jiàn)，不良反應(yīng)主要考慮為咪達(dá)普利所致，總體來(lái)說(shuō)兩組不良反應(yīng)及新發(fā)骨折率無(wú)明顯差異，均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，說(shuō)明聯(lián)合用藥安全性良好。

觀察時(shí)間短及病例少是本研究的不足，兩組均出現(xiàn)2名新發(fā)骨折患者，說(shuō)明骨代謝指標(biāo)的變化轉(zhuǎn)化為骨密度增加，最終轉(zhuǎn)化為骨強(qiáng)度的增強(qiáng)仍需要較長(zhǎng)的時(shí)間，提示抗骨質(zhì)疏松治療的長(zhǎng)期性，半年的觀察期限仍有不足。

骨質(zhì)疏松患者同意配合治療率僅有61.36 %，而實(shí)際主動(dòng)干預(yù)率更低，但高血壓主動(dòng)干預(yù)率卻很高，聯(lián)合治療會(huì)提高骨質(zhì)疏松的干預(yù)率，降低相關(guān)的骨折及并發(fā)癥，所以聯(lián)合治療意義較大。本次研究表明：①維生素K2及咪達(dá)普利對(duì)合并高血壓的老年女性骨質(zhì)疏松患者聯(lián)合用藥效果有疊加作用，對(duì)骨代謝及骨密度有更好的改善作用；②聯(lián)合用藥對(duì)身體各處骨密度改善不一致，BMD基線水平可能對(duì)骨密度改善的曲線存在影響?？傮w來(lái)說(shuō)，維生素K2及咪達(dá)普利聯(lián)合應(yīng)用不僅能更好的改善骨代謝，提高骨密度，且利于減少心血管事件，安全性好，值得進(jìn)一步研究、推廣。