殷果，馮慧蓮，葉維寶

（陽江市中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科，廣東 陽江 529500）

0 引言

肝癌是我國臨床發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，可分為原發(fā)性肝癌和繼發(fā)性肝癌兩大類，患者在發(fā)病的早期階段通常無特殊的癥狀表現(xiàn)，當患者癥狀表現(xiàn)明顯時，癌癥往往已進入中晚期階段，此時的患者已無法采用手術(shù)治療的方式[1]。臨床為了控制中晚期肝癌患者的病情發(fā)展，延長患者的生存期通常會采用經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）進行治療，其治療效果已得到臨床的廣泛認可，但經(jīng)臨床實踐發(fā)現(xiàn)，單純采用TACE治療無法有效阻斷門靜脈的血供和側(cè)支循環(huán)的建立，因此對于病灶較大的患者而言，治療效果不甚理想，腫瘤發(fā)生殘留、復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險較高，不利于維持患者遠期治療效果[2]。基于此點，本研究在TACE治療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用體外熱療，觀察兩者聯(lián)合治療對中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對本院收治的原發(fā)性肝癌患者展開研究，選取62例中晚期癌癥患者為研究對象，病例收集時間在2017年9月-2018年12月。納入標準：①所有患者均符合2017版《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[3]中關(guān)于中晚期原發(fā)性肝癌的診斷標準，并且經(jīng)組織病理檢查證實；②無法采用手術(shù)治療的患者；③患者卡式功能評分在70分以上；④患者的肝功能分級為Child-Pugh A級或B級；⑤治療措施的實施均在患者及其家屬知情的前提下進行，已簽署相關(guān)知情同意書。排除標準：①患者為繼發(fā)性肝癌；②患者合并大腦、心臟和腎臟病變；③患者存在嚴重黃疸、腹水和惡液質(zhì)；④患者存在介入治療禁忌證，無法實施TACE治療；⑤患者存在明顯感染和出血征象；⑥患者臨床資料不完整。按照均等單盲法將參與本研究的患者分為兩組，其中對照組患者31例，組內(nèi)男17例、女14例，年齡29～71歲、平均（54.28±5.31）歲，病灶直徑5～13cm、平均（7.25±2.03）cm。試驗組患者31例，組內(nèi)男19例、女12例，年齡27～69歲、平均（54.16±5.27）歲，病灶直徑5～12cm、平均（7.16±1.99）cm。2組資料經(jīng)對比提示P>0.05，可分組比較。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法

2組患者均給予TACE治療：采用Seldinger方式對股動脈進行穿刺插管，將導管治愈患者的腸系膜上動脈和肝總動脈上進行造影，明確患者病灶的位置、大小、血供等情況。隨后將導管超選至為腫瘤提供血供的動脈，置入2.8F微導管，經(jīng)導管緩慢注入氟尿嘧啶注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海旭東海普藥業(yè)有限公司；國藥準字：H31 020593；規(guī)格：10mL：0.25g）1.0g、奧沙利鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：深圳海王藥業(yè)有限公司；國藥準字：H20 031048；規(guī)格：20mL：40mg）150mg和亞葉酸鈣注射液（生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責任公司；國藥準字：H20 010615；規(guī)格：10mL：0.1g）0.3g，同時根據(jù)病灶大小和血供情況緩慢注入碘化油注射液（生產(chǎn)企業(yè)：上海旭東海普藥業(yè)有限公司；國藥準字：H31 021603；規(guī)格：10mL）7～25mL，必要時還可加入明膠海綿顆粒進行栓塞。結(jié)束后再以進行造影檢查評估栓塞效果，間隔4周后根據(jù)病灶強化情況以及碘化油沉積和是否出現(xiàn)新病灶等情況決定是否進行二次TACE治療，通常情況下病灶直徑>5cm的患者需進行2～3次的治療。

試驗組在上述基礎(chǔ)上進行體外高頻熱療：設(shè)備選用中國和佳體外高頻熱療機（國械注準：20163 251645；產(chǎn)品型號：HG-2000Ⅲ），頻率設(shè)定為13.56MHz，采用電容式無創(chuàng)加熱模式，治療功率設(shè)定為500～800W，極板直徑調(diào)整至25～30cm，每周2次，溫度升至42～42.9℃，每周2次，每次加熱1小時，維持體表溫度在40～41℃。2組患者均連續(xù)治療2個月。

1.3 觀察指標

分別于患者治療前和治療2個月后抽取其空腹狀態(tài)下靜脈血液5mL，以每分鐘3500轉(zhuǎn)的速度進行離心，分離出血清后測定患者肝功能指標的水平，具體包括甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和血清總膽紅素（TBIL），對比2組治療前后的水平差異。參考世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價標準評價患者的治療效果，具體分為完全控制（病灶完全消失1個月以上）、部分控制（最大病灶直徑縮小50%以上，其他病灶無增大現(xiàn)象，且該現(xiàn)象持續(xù)1個月以上）、病情穩(wěn)定（病灶最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小25%～50%，該現(xiàn)象持續(xù)1個月以上）和病情進展（兩直徑乘積增長25%以上），以完全控制加部分控制表示治療有效，對比2組間的差異[4]。記錄患者治療期間不良反應的發(fā)生情況，包括發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐、食欲不振、皮膚灼傷和骨髓抑制等，對比2組發(fā)生率的差異，同時對患者開展為期兩年的隨訪，比較2組患者治療1年后和2年后累計生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析處理，計數(shù)資料采用百分比表示，卡方檢驗；計量資料用（x）表示，t檢驗，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 對比2組肝功能

2組治療前肝功能指標對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，2組對比差異顯著（P<0.05）見表1。

表1 對比2組肝功能[]

表1 對比2組肝功能[]

2.2 對比2組療效差異

2組治療有效率對比差異顯著（P<0.05）。見表2。

表2 對比2組療效差異[n(%)]

2.3 對比2組不良反應

2組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 對比2組不良反應[n(%)]

2.4 對比2組1年和2年后的累計生存率

2組治療1年后生存率對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療2年后，2組生存率對比差異顯著（P<0.05）。見表4。

表4 對比2組1年和2年后的累計生存率[n(%)]

3 討論

肝癌的發(fā)生與人們不良的飲食和生活習慣密切相關(guān)，近年來在多種因素的影響下，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率逐漸上升，多數(shù)患者因缺乏對疾病的認知，導致發(fā)現(xiàn)時病情已達到中晚期，此時手術(shù)治療的臨床意義并不大，通常是以控制患者病情發(fā)展，延長其生存周期為主要目標。

目前，對于中晚期無法進行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者而言，TACE是臨床首選的治療方式，通過在腫瘤動脈注入大量化療藥物，可以造成肝癌病灶發(fā)生大面積的壞死，減緩病情的惡化，從而發(fā)揮顯著的治療效果[5]。然而經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)[6]，TACE治療對于最大病灶直徑在3cm以下的患者療效顯著，幾乎可以與手術(shù)治療效果相媲美，但對于最大直徑在5cm以上的患者卻難以發(fā)揮理想的治療效果，因此還需與其他方式聯(lián)合治療。經(jīng)本研究發(fā)現(xiàn)，試驗組治療有效率93.55%明顯高于對照組70.97%（P<0.05），由此可見，TACE聯(lián)合體外熱療可以顯著提高患者的治療效果。究其原因可以發(fā)現(xiàn)，TACE的治療原理是通過在肝動脈注射碘化油和明膠海綿，有效阻斷血流動脈的血供，而將碘化油填充至腫瘤門靜脈的分支內(nèi)部，還有助于阻斷腫瘤組織的血供，在此基礎(chǔ)上配合注射大量化療藥物，可以有效殺死病灶內(nèi)的癌細胞，抑制病情的惡化[7]。而體外熱療的方式則有助于進一步提高化療藥物的治療效果。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[8]，腫瘤細胞對高熱存在較高的敏感性，當腫瘤組織的溫度達到42℃以上時則很快會被滅活。在本研究中對中晚期原發(fā)性肝癌患者聯(lián)合采用熱外高頻熱療的方式不僅可以抑制腫瘤細胞DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，誘導癌細胞的死亡。還可以增加細胞膜的通透性，造成細胞膜破裂和胞質(zhì)外溢細胞的死亡。除此以外，高熱治療的實施還有助于促使細胞骨架散亂，造成細胞功能受損，對癌細胞而言可以直接誘導其死亡。另外，正常組織因血管規(guī)則，在實施熱療時散熱充分，溫度升高并不明顯，而腫瘤組織因血管分布雜亂無章，導致散熱效果欠佳，組織溫度升高明顯，故而腫瘤組織細胞相較于正常組織細胞而言更容易壞死；并且對于患者機體而言，熱療還有助于增強機體的免疫功能，提高機體的抗腫瘤能力[9]。本研究結(jié)果證實，試驗組治療后肝功能指標的恢復情況明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，試驗組在治療期間不良反應的發(fā)生率與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），由此可見，熱療的實施不會增加化療藥物的毒性反應，可以保障患者治療的安全性。究其原因可以發(fā)現(xiàn)，本研究選用的奧沙利鉑等藥物屬于第三代的新藥，該類藥物在加熱的條件下會直接提高藥物的治療效果。并且相關(guān)研究表明，加熱治療可以促使腫瘤組織的局部血流增多，瘤體內(nèi)的藥物濃度也隨之增加，同時高溫的環(huán)境下還可以改變藥物在人體內(nèi)的代謝，延長其作用時間，從而增加腫瘤中乏氧細胞的熱敏感性，減少腫瘤血管內(nèi)皮生長因子的分泌及合成，進而破壞腫瘤血管的再生，維持患者的遠期治療效果[10]。本研究結(jié)果證實，試驗組治療2年后累計生存率93.55%高于對照組70.97%（P<0.05），聯(lián)合治療優(yōu)勢顯著。

綜上所述，采用TACE和體外熱療聯(lián)合治療中晚期原發(fā)性肝癌患者不僅有助于改善患者的肝功能，提高臨床治療效果，還可以在保障患者治療安全性的同時，維持遠期治療效果，值得臨床推廣應用。