許林，劉凱，鄧德銀

慢性乙型肝炎(CHB)作為一種常見(jiàn)疾病，目前治療主要以抗病毒、抗纖維化、護(hù)肝治療為治療方案[1]。在CHB的治療中最為基礎(chǔ)的是抗病毒治療，只有獲得理想的抗乙型肝炎病毒(HBV)效果，才能有效控制CHB的發(fā)展，使患者肝功能恢復(fù)，從而恢復(fù)到正常的生活中。CHB患者的治療除需要抗病毒治療外，還需要保持充足的休息，合理飲食并保持充足的營(yíng)養(yǎng)支持，還需禁止飲酒和吸煙，但歸根結(jié)底抗病毒治療占據(jù)重要位置。抗HBV以恩替卡韋、替比夫定等抗病毒藥物抑制HBV的復(fù)制，達(dá)到控制疾病發(fā)展的目的。恩替卡韋、替比夫定均為治療CHB的常用藥物，恩替卡韋是鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，其主要作用是抑制HBV的復(fù)制，其作用機(jī)制是將磷酸轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽，并與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，繼而抑制HBV多聚酶的活性，使病毒的復(fù)制過(guò)程被中斷[2]。替比夫定作為一種胸腺嘧啶核苷類似物，與恩替卡韋的主要作用類似，均能夠抑制HBV的復(fù)制，其作用機(jī)制是可被細(xì)胞激酶磷酸化，繼而轉(zhuǎn)化為活性三磷酸鹽，后續(xù)抑制HBV的機(jī)制與恩替卡韋類似[3]。本研究比較替比夫定片與恩替卡韋片治療慢性乙型肝炎對(duì)患者腎臟功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1-12月福建省福鼎市醫(yī)院收治的CHB患者88例，均經(jīng)臨床檢測(cè)確診為CHB，治療依從性良好且無(wú)研究相關(guān)藥物過(guò)敏史。排除近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他抗HBV治療，合并肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病，合并心腦血管疾病與腎功能嚴(yán)重不全的患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為替比夫定組和恩替卡韋組，各44例。替比夫定組男31例，女13例；平均年齡(40.30±9.46)歲；平均病程(5.48±1.48)年；HBV-DNA平均水平(7.86±2.10)lg copies/ml。恩替卡韋組男29例，女15例；平均年齡(40.46±9.53)歲；平均病程(5.48±1.48)年；HBV-DNA平均水平(7.95±2.14)lg copies/ml。2組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)開(kāi)展，患者及家屬已知曉研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 替比夫定組予替比夫定片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，規(guī)格：600 mg)600 mg口服，每天1次，并予護(hù)肝治療，期間密切觀察患者肝、腎功能變化，及時(shí)調(diào)整用藥，持續(xù)用藥至患者HBeAg復(fù)常。恩替卡韋組予恩替卡韋片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg)0.5 mg口服，每天1次，同樣予護(hù)肝治療，肝、腎功能監(jiān)測(cè)等與替比夫定組一致，持續(xù)用藥至患者HBeAg復(fù)常。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 (1)采用全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀(澳大利亞希亞克公司)與ELISA法檢測(cè)患者治療6、12、18個(gè)月時(shí)乙型肝炎E抗原(HBeAg)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平并作比較，其中HBeAg復(fù)常率=HBeAg不可檢測(cè)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%；ALT復(fù)常率=ALT(0～40 U/L)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)采用全自動(dòng)生化分析儀(日本Hitach公司)檢測(cè)患者治療前與治療18個(gè)月后腎功能指標(biāo)[血清肌酐(SCr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血尿素氮(BUN)]水平并作比較，其中SCr正常參考值為44～133 μmol/L，eGFR通過(guò)年齡、身高等估算參考值為60～90 ml·min-1·1.73-2，BUN正常參考值為2.90～7.14 mmol/L。(3)比較2組患者藥物不良反應(yīng)(頭痛、眩暈、惡心、疲勞等)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 HBeAg、ALT復(fù)常率比較 治療6、12、18個(gè)月時(shí)，2組患者HBeAg、ALT復(fù)常率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者各時(shí)間點(diǎn)HBeAg、ALT復(fù)常率比較 [例(%)]

2.2 腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者SCr、eGFR、BUN水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療18個(gè)月后，2組SCr、BUN水平均較治療前升高，eGFR較治療前下降，但替比夫定組上升或下降的程度小于恩替卡韋組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)比較 替比夫定組不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.55%，低于恩替卡韋組的52.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.701，P=0.030)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

CHB的治療方案較多，但其核心部分依然是抗HBV的復(fù)制，但在抗病毒作用相當(dāng)?shù)那闆r下，如何選擇抗病毒藥物將是本研究的主要內(nèi)容。對(duì)于CHB的治療目前方案已較為成熟，其中抗HBV復(fù)制是治療中的核心，因此臨床格外注重抗HBV治療的研究與探討[4]。恩替卡韋是一種典型的抗HBV的藥物，屬鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物藥物，其作用機(jī)制是與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，繼而抑制病毒多聚酶的活性，使HBV的復(fù)制得到抑制[5-7]。替比夫定也是一種常見(jiàn)的抗HBV藥物，屬胸腺嘧啶核苷類似物，對(duì)HBV-DNA聚合酶的活性有良好的抑制作用，在口服后替比夫定可被細(xì)胞激酶磷酸化，轉(zhuǎn)化為三磷酸鹽形式，該物質(zhì)能與HBV聚合酶天然底物胸腺嘧啶-5-三磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)，繼而抑制HBV的復(fù)制[8]。恩替卡韋、替比夫定均是核苷類藥物，但作用機(jī)制上存在一定差異。有研究顯示，對(duì)替比夫定等核苷酸類似物家族的藥物進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果反映出療效上恩替卡韋稍強(qiáng)于替比夫定，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[9]。同時(shí)為了驗(yàn)證臨床應(yīng)用效果，劉小瑩等[10]還對(duì)患者進(jìn)行隨訪研究，對(duì)患者的藥物耐藥性進(jìn)行隨訪，研究結(jié)果顯示，恩替卡韋、替比夫定的耐藥性相近，處于3年0～1%的水平間，耐藥性風(fēng)險(xiǎn)均較小。因而本研究從主要從2種藥物對(duì)患者腎功能的影響來(lái)探究2種抗HBV藥物如何選擇。

本研究結(jié)果顯示，治療6、12、18個(gè)月時(shí)，2組患者HBeAg、ALT復(fù)常率組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療18個(gè)月后，2組SCr、BUN水平均較治療前升高，eGFR較治療前下降，但替比夫定組上升或下降的程度小于恩替卡韋組(P<0.01)；替比夫定組不良反應(yīng)總發(fā)生率為29.55%，低于恩替卡韋組的52.27%(χ2=4.701，P=0.030)。提示2種藥物抗病毒效果相當(dāng)，但使用替比夫定抗病毒治療對(duì)患者腎臟的負(fù)面影響更小，安全性更高。分析原因可能在于2種藥物均屬核苷類似物藥物，雖抑制病毒聚合酶的作用機(jī)制不完全相同，但均能競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒聚合酶的活性，繼而達(dá)到抑制HBV復(fù)制的目的。此外，SCr作為常見(jiàn)的腎功能指標(biāo)對(duì)于監(jiān)測(cè)患者的腎功能受損具有重要作用，當(dāng)SCr水平升高則提示患者腎臟功能受損。eGFR作為反映腎臟濾過(guò)功能的最重要指標(biāo)，能直接反映腎臟的代謝能力，當(dāng)該指標(biāo)下降時(shí)提示腎臟功能受損，存在腎代謝障礙。BUN與SCr作為主要的腎功能指標(biāo)，臨床應(yīng)用能及時(shí)反映腎小球?yàn)V過(guò)能力，其升高程度與腎臟功能受損呈正相關(guān)。而恩替卡韋的腎臟毒性更大，更易導(dǎo)致腎臟細(xì)胞損傷，繼而對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)能力造成嚴(yán)重影響，且不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。故在選擇抗病毒治療藥物時(shí)，需考慮腎臟毒性的問(wèn)題。但本次研究受限于隨訪時(shí)間較短、樣本容量較小等客觀因素影響，研究結(jié)果與結(jié)論尚有不足，在今后的研究中還將繼續(xù)改進(jìn)研究方法，如延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、增加樣本容量等，以期獲得更為準(zhǔn)確、可靠的研究結(jié)果，為臨床服務(wù)。

綜上所述，替比夫定與恩替卡韋在抗HBV治療中效果相當(dāng)，但恩替卡韋腎臟毒性更大，替比夫定對(duì)腎臟的影響則更小，藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，值得臨床推廣應(yīng)用。