詹世平, 劉思嘯, 王景昌, 趙啟成, 王衛(wèi)京

(1. 大連大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 大連 116622；2. 遼寧省化工環(huán)保工程技術(shù)研究中心，遼寧 大連 116622)

0 引 言

癌癥是一種威脅生命的疾病，形成癌癥有多種原因，如吸煙、超重或肥胖、食用加工肉類、輻射、家族史、壓力和環(huán)境因素等[1]。根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計，在2018年癌癥新增有1 810萬例和死亡有960萬例，降低癌癥死亡率是社會、政府、醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2]。傳統(tǒng)化療方法缺乏靶向性和選擇性，在殺死癌細(xì)胞的同時也會殺死正常的細(xì)胞，在治療的過程中會給病人帶來產(chǎn)生極大的副作用。靶向藥物遞送系統(tǒng)是指藥物選擇地到達(dá)人體特定的組織或器官部位，并在該靶部位發(fā)揮作用，從而可以提高療效和減少毒副作用。

近年來靶向藥物遞送系統(tǒng)的研究已經(jīng)成為國內(nèi)外藥劑學(xué)研究的重要內(nèi)容之一[3]。由于生物醫(yī)用高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性，作為載體材料可以緩控釋藥物，并能運(yùn)送藥物到指定的部位，提高藥物的療效，這些已經(jīng)得到了國內(nèi)外研究者的廣泛關(guān)注。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 是一種兩親性的聚合物，具有良好的生物相容性、低毒性、溶解性和生物惰性，可廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、醫(yī)學(xué)檢測和藥物制劑等領(lǐng)域，特別在靶向藥物遞送系統(tǒng)中極具應(yīng)用潛力[4]。在眾多的藥物載體中，具有兩親性的藥物載體并不多見，在用于制備載藥微粒的工藝過程中，對其溶劑具有更加寬泛的選擇范圍。另外PVP早在二戰(zhàn)時期就被用作血漿的代用品，其后的應(yīng)用也是不斷地擴(kuò)展，PVP是具有廣闊應(yīng)用前景的一種生物醫(yī)用材料。本文詳細(xì)介紹了PVP的特性，并對其在用于藥物載體方面的改性方法和應(yīng)用情況進(jìn)行了較為詳細(xì)的論述，目的在于加深對PVP的了解和認(rèn)識，促進(jìn)其在藥物遞送領(lǐng)域應(yīng)用的進(jìn)一步發(fā)展。

1 高分子藥物遞送載體材料

高分子藥物遞送載體材料是指將本身沒有藥理作用，也不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的高分子材料作為藥物的載體，但二者間可存在微弱的氫鍵結(jié)合力，從而形成的一類藥物制劑，可以實(shí)現(xiàn)藥物的有效控制釋放，在高分子載體上連接功能基團(tuán)可以實(shí)現(xiàn)定向給藥[5]。

高分子藥物遞送載體材料可通過物理或化學(xué)方式將藥物包覆其中，形成一種能夠有效控制藥物釋放，并能實(shí)現(xiàn)定向給藥的一種新型藥物制劑。用于藥物遞送載體材料的聚合物可分為以下幾類：(1) 天然高分子材料，如白蛋白、纖維素、淀粉等；(2) 合成可生物溶釋高分子材料，屬于這種材料的有聚乙烯醇、聚原酸酯和聚碳酸酯等，這類高分子材料會逐漸轉(zhuǎn)換成水溶性的大分子或小分子片段；(3) 合成可生物降解高分子材料，這類材料在生物體內(nèi)可經(jīng)水解、酶解等過程逐步降解為低分子化合物或單體；(4) 合成非生物降解高分子材料，有乙烯基共聚物，如乙烯-醋酸乙烯共聚物；聚氰基丙烯酸烷基酯等[6]。天然高分子藥物載體的優(yōu)點(diǎn)是可再生、來源廣泛，可以降解。人工合成的高分子藥物載體具有的優(yōu)點(diǎn)是相對分子質(zhì)量大，可以攜帶的藥量多，在體內(nèi)停留的時間長，對于提高藥物的有效性具有明顯的作用。

當(dāng)前，許多現(xiàn)有的藥物載體已顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，如藥物增溶和延長血液循環(huán)，但由于其制劑的藥物承載能力有限和功能化程度低，其功效受到一定的限制，以至于影響其在腫瘤部位高效靶向釋藥的能力。此外，細(xì)胞攝取不足進(jìn)一步降低了抗腫瘤藥物的療效，正常組織中非特異性的積聚導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，從而限制了其臨床應(yīng)用[7]。因此，許多研究都集中在開發(fā)高效的給藥系統(tǒng)，以增強(qiáng)抗腫瘤藥物的細(xì)胞特異性吸收，實(shí)現(xiàn)智能控制釋放。然而有時即使使用聚合藥物載體，藥物釋放仍然難以控制。設(shè)計對外界刺激(如溫度、pH、電場或磁場、酶、超聲波等)有響應(yīng)性的藥物聚合物制劑被認(rèn)為是一種成功的方法，在這些系統(tǒng)中，藥物釋放是由不同的刺激響應(yīng)觸發(fā)的。

高分子藥物載體在許多治療應(yīng)用中顯示出優(yōu)越性，尤其是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域。對于高分子載藥制劑，高分子載體發(fā)揮著重要的作用，可以降低藥物毒性、改變藥物的生物分布和增強(qiáng)治療的效果。一般來說，高分子作為藥物載體具備的優(yōu)勢，主要包括:(1) 獲得高藥物有效載荷的能力；(2) 提高藥物溶解度；(3) 藥物藥代動力學(xué)的調(diào)節(jié)(包括延長血漿暴露時間和優(yōu)化生物分布行為，從而提高治療效果)；(4) 減少藥物的全身作用和局部副作用；(5) 增強(qiáng)體內(nèi)藥物穩(wěn)定性；(6) 控制釋放速率和藥物釋放部位[8]。

2 聚乙烯吡咯烷酮及其特性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有柔性鏈狀結(jié)構(gòu)的聚合物，形成其鏈和吡咯烷酮環(huán)上的亞甲基是非極性基團(tuán)，具有親油性，分子中的內(nèi)酰胺是強(qiáng)極性基團(tuán)，具有親水和極性基團(tuán)作用。吡咯烷酮環(huán)上有較高的電子密度，這種結(jié)構(gòu)特征使得PVP表現(xiàn)出良好的表面活性，有較強(qiáng)的形成氫鍵和形成絡(luò)合物的能力，特別是對含羥基、羰基、胺基等極性基團(tuán)，以及含活性氫原子的化合物顯示出較強(qiáng)的絡(luò)合能力，可與許多化合物生成絡(luò)合物。PVP還具有較好的增溶作用、分散作用和吸附作用，例如可用于增加某些基本不溶于水而有藥理活性物質(zhì)的水溶性，可使溶液中的有色物質(zhì)、懸浮液或者乳液分散均勻并保持穩(wěn)定，可吸附在某些物質(zhì)的界面上，并在一定程度上降低界面的表面張力。

PVP是一種精細(xì)化工產(chǎn)品，也是一種非離子型的綠色高分子材料。PVP在一般情況下為白色、乳白色或者略帶黃色的固體粉末[9]。PVP的分子量從10 000到360 000不等，常見的工業(yè)牌號為K-15、K-30、K-60和K-90，由于其獨(dú)特的物理和化學(xué)特性，在許多行業(yè)都有著廣泛的應(yīng)用。PVP具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、溶解性好和毒性低等特點(diǎn)，結(jié)構(gòu)中含有CO、C—N和CH2功能性基團(tuán)，PVP及其單體乙烯基吡咯烷酮(NVP)的結(jié)構(gòu)如圖1所示。PVP的顯著特點(diǎn)是具有雙親性，在水和許多非水液體中都具有良好的溶解性[10]。

圖1 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及單體(NVP)的結(jié)構(gòu)Fig 1 Structure of polyvinylpyrrolidone (PVP) and monomer (NVP)

PVP早在第二次世界大戰(zhàn)的德國戰(zhàn)場上就充當(dāng)了血漿的代用品[11]。相比其他的聚合物，PVP用作載體材料具有在血漿中停留時間長和組織分布低的特點(diǎn)[12]，由此成為了第一個注射用聚合物接枝藥物制劑的載體材料，當(dāng)PVP被吸附或者接枝在藥物的表面時，可以抵御蛋白質(zhì)的非特異性吸附[13]。PVP與碘結(jié)合可以用于制備必妥碘(聚維酮碘)，是一種低毒溫和的用于治療真菌性角膜炎、殺菌和消炎的緩釋藥物。此外，它也是隱形眼鏡的主要成分，在食品工業(yè)中可用作添加劑、穩(wěn)定劑和澄清劑等，PVP是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的食品與藥品的添加劑?；钚曰鶊F(tuán)、功能分子或藥物可以進(jìn)入到交聯(lián)的PVP網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，或著利用共價鍵與PVP鏈連接在一起，這種經(jīng)過靶向或功能化改性且攜帶藥物的制劑，可以顯著改善藥物的親水性，通過調(diào)整與其它活性分子的相互作用、溶解度、生物相容性、蛋白質(zhì)的吸附、降解速率等，在水性環(huán)境中可以將藥物輸送到指定的部位?？拱┧幬锏膶?shí)施效果，很大程度取決于藥物載體的性能。隨著對聚合物載體的不斷開發(fā)與研究，PVP在藥物輸送系統(tǒng)的生物相容性、藥物釋放的可控性和藥物療效等方面會得到進(jìn)一步的發(fā)展。

3 聚乙烯吡咯烷酮的合成

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是具有柔性鏈狀結(jié)構(gòu)的非離子型聚合物。一方面由于共軛效應(yīng)，其中的氧原子有向吡咯烷酮環(huán)提供電子的趨勢，使氧帶正電，從而使得整個分子顯示弱陽離子性[14]。PVP大多由單體乙烯基吡咯烷酮(NVP)于一定條件下聚合得到。

乙炔法即Reppe合成法，是發(fā)展最早也是至今仍在被用于制備N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)的方法。NVP是合成聚乙烯吡咯烷酮的上游產(chǎn)物，乙炔法主要是由乙炔為原料合成NVP。乙炔法的合成路線如圖2所示。這種方法主要的缺點(diǎn)是乙炔屬于易燃?xì)怏w，合成時具有危險性，且此種方法的合成路線較長容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。此外，這種方法會對環(huán)境產(chǎn)生污染，所以并不是合成NVP的最佳方法[15]。

圖2 乙炔法的合成路線Fig 2 Synthesis route of acetylene method

由于乙炔合成法的先天不足， 脫水法成為現(xiàn)今研究較多的NHP合成方法。這種方法是以 γ-丁內(nèi)酯為原料來合成羥乙基吡咯烷酮(NHP)，然后NHP脫水后生成NVP，從而合成PVP[16]。這種方法又可以分為直接脫水法和間接脫水法。

間接脫水法是將NHP轉(zhuǎn)化為某種鹵化物，然后在較為溫和的條件下脫去水，其合成路線如圖3所示。

圖3 間接脫水法的合成路線Fig 3 Synthesis route of indirect dehydration method

直接脫水法是在催化劑的作用下直接脫去水從而生成NVP，其合成路線如圖4所示。

圖4 直接脫水法的合成路線Fig 4 Synthesis route of direct dehydration method

除了上述兩種方法之外還有熱解法、琥珀酸法、乙酰丙酸法來合成NVP。但現(xiàn)今應(yīng)用最為廣泛的還是傳統(tǒng)的乙炔法。

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是由單體N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)通過自由基聚合而得。NVP屬于非共軛乙烯基類單體，自由基活性高，采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)是首選的聚合方法，該方法有利于控制反應(yīng)進(jìn)程和減少副產(chǎn)物[17]。

4 聚乙烯吡咯烷酮的改性

聚合物負(fù)載藥物的遞送系統(tǒng)被認(rèn)為具有可控的化學(xué)結(jié)構(gòu)和組成，相對低的細(xì)胞毒性和可管理的表面化學(xué)性質(zhì)，使得它們廣泛用于各種治療，包括基因、小分子藥物、蛋白質(zhì)和肽的遞送[18]。聚合物遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，包括膠束、囊泡和樹狀大分子，已被證明會影響其遞送系統(tǒng)的治療效果[19]。聚合物的化學(xué)組成通常決定與組織結(jié)合的親和力、釋放速率和靶向給藥功效。作為藥物傳遞系統(tǒng)，聚合物結(jié)構(gòu)必須至少滿足以下幾方面的要求：生物相容性、生物降解性或完全的化學(xué)惰性，以及對其合成結(jié)構(gòu)的可控性。為了增加聚合物藥物載體的靶向性和生物相容性，對其進(jìn)行改性是非常有必要的。PVP作為一種優(yōu)良的生物材料，以及良好的環(huán)境穩(wěn)定性、生物相容性和血液相容性，在藥物制劑中常用作包覆或攜帶藥物的聚合物載體材料。

4.1 pH響應(yīng)性改性

基于滲透和保留(EPR)效應(yīng)原理的多功能靶向腫瘤給藥系統(tǒng)，被認(rèn)為是腫瘤化療藥物給藥的革命性改進(jìn)[20]。腫瘤組織的間質(zhì)細(xì)胞呈弱酸性 (pH<7)，而正常組織和血液中的細(xì)胞外pH值在7.2～7.4之間保持不變。這一重要發(fā)現(xiàn)為pH敏感藥物載體的開發(fā)和應(yīng)用提供了重要的理論依據(jù)。pH敏感的聚合物膠束通過EPR效應(yīng)到達(dá)腫瘤部位，然后在細(xì)胞內(nèi)通過內(nèi)質(zhì)體(pH 5.5～6.0)或溶酶體(pH 5.0)途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。在這個過程中，pH值從正常生理狀態(tài)(pH 7.4)降低到大約pH 5.0。利用酸不穩(wěn)定鍵增加細(xì)胞內(nèi)藥物釋放或內(nèi)體逃逸，通過打破藥物與腫瘤組織之間的不耐酸鍵來釋放藥物被認(rèn)為是一種很有前途的策略。pH敏感聚合物中用作連接的典型酸不穩(wěn)定鍵包括腙、亞胺、肟、縮醛、乙烯基醚和原酸酯鍵。

水凝膠是一種聚合物網(wǎng)絡(luò)，能夠在水介質(zhì)中顯著膨脹。附著在聚合物主鏈上的親水基團(tuán)使水凝膠具有吸水特性。pH響應(yīng)性水凝膠在藥物控釋中的研究表明，藥物的釋放是由周圍介質(zhì)pH值的變化引起的，這種變化可以在人體的不同部位自動發(fā)生。pH值的變化也可能是腫瘤酸性微環(huán)境等異常的跡象，因此，通過使用水凝膠pH響應(yīng)系統(tǒng)，可以潛在地實(shí)現(xiàn)藥物到特定部位的靶向遞送。Ajji等[21]通過PVP接枝巴豆酸(CrA)制備了pH響應(yīng)性水凝膠，將具有不同濃度的CrA與PVP混合，利用不同劑量的γ射線輻照進(jìn)行二者的接枝，研究了輻照劑量和CrA濃度對接枝產(chǎn)物的凝膠化過程和膨脹性能的影響。以該水凝膠體系為模型藥物酮洛芬的載體，在兩種不同的釋放介質(zhì)(pH 1和pH 7.2)中監(jiān)測藥物的釋放行為，采用分光光度法跟蹤測試酮洛芬的釋放量，結(jié)果表明，該水凝膠在酸性介質(zhì)中的釋放量較中性介質(zhì)中的釋放量低，這可使其作為潛在的藥物載體，使得藥物在腸道介質(zhì)中實(shí)現(xiàn)靶向釋放。Ribeiro等[22]研究了不同比例PVP與殼聚糖共聚物pH敏水凝膠的特性，發(fā)現(xiàn)殼聚糖中的氨基(—NH2)對pH敏感性影響較大，在不同的pH氛圍，—NH2能夠質(zhì)子化或者去質(zhì)子化，使得材料的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，為了減少電荷之間的排斥，凝膠體積會膨脹。共聚物中殼聚糖含量越高，其pH敏感性越強(qiáng)，并且剛性也越好，更利于操作使用。

4.2 親水性改性

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一種具有生物相容性且不易被污染的雙親性聚合物。用經(jīng)過氨基或羧基改性的PVP衍生物包覆脂質(zhì)體，可以有效保護(hù)脂質(zhì)體在體內(nèi)的立體結(jié)構(gòu)，并且可以避免由于血清引起的不穩(wěn)定性。藥物輸送中PVP的表面改性可以避免單核噬菌體的吞噬，延長藥物循環(huán)半衰期。用PVP涂覆疏水表面可以提高其生物相容性，降低補(bǔ)體的活化。PVP可以通過接枝或涂覆改善疏水性材料的親水性。

Lee等[23]研究了聚乙烯基吡咯烷酮-共軛脂質(zhì)體系疏水性藥物傳遞。采用脂質(zhì)與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)偶聯(lián)制備了脂質(zhì)聚合物復(fù)合材料。脂質(zhì)聚合物復(fù)合材料在血液等水溶液中形成脂質(zhì)納米粒。它能抑制脂質(zhì)的生物降解，延長其血液循環(huán)壽命，其脂質(zhì)聚合物體系可以是幾十納米或幾百納米的納米粒子。疏水性藥物如紫杉醇和阿霉素可以裝載在膠束的脂質(zhì)內(nèi)部。該研究以灰黃霉素為模型藥物，探討疏水性藥物負(fù)載的可能性。在脂質(zhì)與聚合物的反應(yīng)中，DCC(1,3-二環(huán)己基碳二亞胺)激活了N-琥珀酰DPPE的羧基，將活化的羧基與PVP的氨基偶聯(lián)，形成酰胺鍵。含有氨基的PVP可降低細(xì)胞毒性，增加脂質(zhì)系統(tǒng)的親水性。

邵雯等[24]使用PVP改性醫(yī)用硅橡膠的親水性，由于醫(yī)用硅橡膠表面疏水性極強(qiáng)，這一特點(diǎn)在一定程度上限制了其使用，PVP可與偶聯(lián)劑中親水基相結(jié)合，使PVP親水涂層較好地連接到硅橡膠表面，提高硅橡膠的親水性。

5 聚乙烯吡咯烷酮的應(yīng)用

PVP是應(yīng)用最廣泛的乙烯基聚合物之一，具有優(yōu)異的生物醫(yī)用材料特性，例如：良好的環(huán)境穩(wěn)定性，生物相容性和血液相容性，生物降解性，極低的細(xì)胞毒性，良好的化學(xué)穩(wěn)定性和耐熱性，對親水性和疏水性物質(zhì)均具有親和力，在水和許多有機(jī)溶劑(如胺、酰胺、醇、酸等)中具有很好的溶解性。PVP材料應(yīng)用廣泛，由于其優(yōu)異的力學(xué)性能、良好的加工性、極好的溶解性、生物惰性和非抗原性，被廣泛用于制藥和生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[25]，其中，研究較多的領(lǐng)域有組織工程(支架、關(guān)節(jié)軟骨、骨骼、髓核、人工胰腺、人工皮膚、血管裝置)、藥物輸送系統(tǒng)、傷口和燒傷敷料、眼科應(yīng)用(人工角膜、隱形眼鏡、合成玻璃體)以及殺菌消毒制品[26]。

Kaneda[27]用PVP作為藥物載體可提高藥物的血漿半衰期，延長藥物的停留時間，為了獲得最佳的藥物釋放效果，引入了各種單體與聚合物進(jìn)行共聚改性，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向或控制釋放，并考察了藥物在小鼠體內(nèi)的分布情況和分析了相應(yīng)的藥代動力學(xué)。超臨界流體具有優(yōu)良的溶劑化性能，適宜于用作載藥微粒制備的溶劑。采用PVP作為載體，兩種黃酮類藥物槲皮素和蘆丁作為模型藥物，借助于超臨界抗溶劑工藝技術(shù)制備了PVP載藥微粒，其工藝流程如圖5所示。在不同的操作條件下，得到了粒徑為0.47～9.52 μm (PVP/槲皮素)和0.84～8.17 μm (PVP/蘆丁)的球形微粒。兩種藥物的最大封裝率達(dá)到了99.8%，封裝后槲皮素和蘆丁的溶解速率較封裝前分別增加了10倍和3.19倍[28]。

圖5 超臨界抗溶劑工藝制備PVP載藥微粒工藝流程Fig 5 Preparation of PVP drug loaded particles by supercritical antisolvent process

PVP除了用作藥物載體之外，近些年研究者還開發(fā)了PVP在生物醫(yī)用領(lǐng)域的新用途。通過PVP、殼聚糖和淀粉合成了作為皮膚表面?zhèn)谟嫌玫目咕N片[29]。PVP是一種合成聚合物，具有良好的生物相容性，多年來被用作生物材料或藥物成分的添加劑，被用作臨時皮膚覆蓋物或作為傷口敷料的主要成分[30]。應(yīng)用PVP絡(luò)合碘治療瞼板腺功能障礙，單質(zhì)碘與PVP的不定型結(jié)合物，具有廣譜殺菌作用，可殺滅細(xì)菌繁殖體、真菌、原蟲和部分病毒，是一種生理學(xué)上類似人體血漿蛋白的高分子聚合物[31]?；赑VP的敷料，可以確保創(chuàng)傷具有良好的滲出物吸收、消毒殺菌，且粘附和透明，可在傷口愈合過程中發(fā)揮積極作用[32]。利用PVP良好的潤滑性和生物相容性，可將其作為人工膝關(guān)節(jié)潤滑的添加劑[33]，利用PVP良好的水溶性，改善α-葡萄糖基甜菊糖苷與PVP復(fù)合果凍對姜黃素的溶出性能[34]，利用PVP良好的分散性，在分散體系中用作有機(jī)合成反應(yīng)的穩(wěn)定劑[35]。由于PVP材料具有優(yōu)異的物理和化學(xué)性質(zhì)，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用將會越來越廣泛。

6 結(jié) 語

PVP是一種非離子型雙親性聚合物，由于其優(yōu)異的物理和化學(xué)性能，相對低的細(xì)胞毒性，以及良好的生物相容性和血液相容性，在藥物制劑中用作包覆或攜帶藥物的聚合物載體材料，可以提高藥物的包覆率和延長藥物循環(huán)半衰期。PVP結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出良好的表面活性，活性基團(tuán)、功能分子或藥物可以通過絡(luò)合或接枝對其進(jìn)行功能化的改性，開發(fā)出具有靶向性藥物遞送特性的載體材料，同時PVP在微針給藥、4D打印、智能給藥和超支化靶向等研究方向，也具有廣泛的應(yīng)用潛力。