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        2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪的合成

        2021-02-25 12:28:04王詠琪仝紅娟
        化學與生物工程 2021年2期
        關(guān)鍵詞:苯肼反應時間收率

        楊 帆,王詠琪,黎 陽,張 帥,康 慨,仝紅娟,2*

        (1.陜西國際商貿(mào)學院醫(yī)藥學院,陜西 西安 712046;2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心,陜西 西安 712046)

        酞嗪類化合物作為一種重要的含氮雜環(huán)類化合物,具有廣泛的生物活性,如抗痙攣[1]、抗細胞毒素[2]、抑菌[3-4]、抗癌[5]、抗炎[6]等,可作為強心藥[7]、血管弛緩藥[8],在有機合成及藥物合成領(lǐng)域具有重要的研究價值,是藥物合成領(lǐng)域的研究熱點。酞嗪類化合物的合成方法較多,但存在諸多問題,如過渡金屬的使用、催化劑用量大且價格昂貴、后處理繁瑣等[9]。1,2-二氫酞嗪是重要的酞嗪類衍生物,目前有關(guān)其合成的報道較少[10]。

        作者以4-溴-2-甲基苯腈為原料,經(jīng)溴代、還原得到化合物4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ),再與4-取代苯肼反應得到2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰ),通過1HNMR和ESI-MS對目標化合物結(jié)構(gòu)進行表征,并考察物料比、催化劑種類及用量、Na2CO3用量、反應溶劑、反應溫度、反應時間對目標化合物收率的影響,優(yōu)化合成條件。合成路線如圖1所示。

        圖1 2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪的合成路線

        1 實驗

        1.1 試劑與儀器

        4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛,按文獻[11]方法合成;苯肼、4-氰基苯肼、4-甲氧基苯肼、4-甲基苯肼均為分析純,阿達瑪斯試劑有限公司;柱層析硅膠(300~400目),試劑級,青島海洋化工廠。

        AV300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標),德國Bruker公司;RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,上海亞榮生化儀器廠;SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵,鄭州長城科工貿(mào)有限公司;Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀(ESI源),美國Waters公司。

        1.2 合成方法

        在50 mL裝有回流冷凝管的三口瓶中加入552 mg(2.0 mmol)4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)、2.2 mmol 4-取代苯肼、636 mg(6.0 mmol)碳酸鈉、32 mg(0.2 mmol)三氯化鐵和20 mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF),110 ℃下攪拌20 h,TLC監(jiān)測反應結(jié)束后,降至室溫,然后加入60 mL乙酸乙酯稀釋,依次進行水洗滌(2×50 mL)、飽和食鹽水洗滌(2×50 mL),合并有機相,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮,柱層析分離純化(洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1),得到目標化合物Ⅰ2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 目標化合物的表征

        將4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)分別與4種4-取代苯肼反應,合成得到4種目標化合物Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅰd,其表征數(shù)據(jù)如下:

        2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa):淡黃色固體,收率83%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44(dd,J=8.2 Hz、1.8 Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(t,J=8.4 Hz,2H),7.33(br,1H),7.30(d,J=8.4 Hz,2H),7.09(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(t,J=8.7 Hz,1H),4.74(s,2H);ESI-MS,m/z:[M+H]+287.05。

        2-(4-氰基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰb):白色固體,收率68%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.46~7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.35~7.30(m,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),4.71(s,2H);ESI-MS,m/z:[M+H]+312.07。

        2-(4-甲氧基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰc):淡黃色固體,收率89%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.45~7.43(m,1H),7.43(s,1H),7.38(t,J=8.3 Hz,2H),7.33~7.29(m,2H),7.18(dd,J=7.6 Hz、1.6 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),6.98~6.95(m,2H),4.74(s,2H),3.80(s,3H);ESI-MS,m/z:[M+H]+317.06。

        2-(4-甲基苯基)-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰd):淡黃色固體,收率88%。1HNMR(300 MHz,CDCl3),δ:7.44~7.42(m,1H),7.41(s,1H),7.39(t,J=8.4 Hz,2H),7.33~7.30(m,2H),7.19~7.16(m,2H),4.76(s,2H),2.31(s,3H);ESI-MS,m/z:[M+H]+301.08。

        2.2 合成條件優(yōu)化

        以2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)的合成為模型反應,考察合成條件(物料比、催化劑種類及用量、Na2CO3用量、反應溶劑、反應溫度及反應時間)對目標化合物Ⅰa收率的影響。

        2.2.1 物料比對目標化合物Ⅰa收率的影響

        考慮原料成本因素,選擇苯肼過量。以FeCl3為催化劑、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑,在FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ) 為 0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h的條件下,考察物料比(化合物Ⅱ與苯肼物質(zhì)的量比)對目標化合物Ⅰa收率的影響,結(jié)果見表1。

        表1 物料比對目標化合物Ⅰa收率的影響

        由表1可知,當物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.0時,目標化合物Ⅰa的收率為78%;增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1時,收率提高到83%;繼續(xù)增加苯肼用量至n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.2、1∶1.3時,收率變化較小。因此,確定最佳物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1。

        2.2.2 催化劑種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

        在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1后,固定Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h,考察催化劑種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響,結(jié)果見表2。

        表2 催化劑種類及用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

        由表2可知,3種催化劑AlCl3、CuI、FeCl3均能催化該反應的進行,在其用量n(催化劑)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1時,目標化合物Ⅰa的收率分別為55%、77%、83%,F(xiàn)eCl3的催化活性最高。進一步對FeCl3用量進行考察發(fā)現(xiàn),增加FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.11∶1時,目標化合物Ⅰa的收率沒有明顯變化;而減少FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)至0.09∶1時,收率明顯降低。因此,確定催化劑為FeCl3,其最佳用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1。

        2.2.3 Na2CO3用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

        在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1后,固定N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h,考察Na2CO3用量對目標化合物Ⅰa收率的影響,結(jié)果見表3。

        表3 Na2CO3用量對目標化合物Ⅰa收率的影響

        由表3可知,當Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為2.0∶1時,目標化合物Ⅰa的收率僅65%;增加Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)至3.0∶1時,收率提高到83%;繼續(xù)增加Na2CO3用量,收率開始降低,當Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)增至4.0∶1時,收率降為80%。因此,確定Na2CO3最佳用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1。

        2.2.4 反應溶劑對目標化合物Ⅰa收率的影響

        在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1后,固定反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h,考察反應溶劑對目標化合物Ⅰa收率的影響,結(jié)果見表4。

        表4 反應溶劑對目標化合物Ⅰa收率的影響

        由表4可知,以甲苯和二氧六環(huán)為反應溶劑時,目標化合物Ⅰa的收率較低,分別為61%和57%;以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時,收率較高,其中,以N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑時的收率最高,達到83%。因此,確定N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑。

        2.2.5 反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響

        在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑后,固定反應時間為20 h,考察反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響,結(jié)果見表5。

        表5 反應溫度對目標化合物Ⅰa收率的影響

        由表5可知,在反應溫度為90 ℃時,目標化合物Ⅰa的收率為56%;升高反應溫度,收率逐漸提高,當反應溫度升至110 ℃時,收率提高到83%;繼續(xù)升高反應溫度,收率反而稍有降低。因此,確定最佳反應溫度為110 ℃。

        2.2.6 反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

        在確定了物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃后,考察反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響,結(jié)果見表6。

        表6 反應時間對目標化合物Ⅰa收率的影響

        由表6可知,在反應時間為16 h時,目標化合物Ⅰa的收率為74%;隨著反應時間的延長,收率逐漸提高,在反應時間為20 h時,收率提高到83%;繼續(xù)延長反應時間,收率變化不大。因此,確定最佳反應時間為20 h。

        3 結(jié)論

        以4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)為原料,分別與4種4-取代苯肼反應得到4種2-取代-7-溴-1,2-二氫酞嗪化合物。以2-苯基-7-溴-1,2-二氫酞嗪(Ⅰa)的合成為模型反應,確定最優(yōu)合成條件如下:物料比n(化合物Ⅱ)∶n(苯肼)為1∶1.1、催化劑FeCl3用量n(FeCl3)∶n(化合物Ⅱ)為0.10∶1、Na2CO3用量n(Na2CO3)∶n(化合物Ⅱ)為3.0∶1、N,N-二甲基甲酰胺為反應溶劑、反應溫度為110 ℃、反應時間為20 h,在此條件下,化合物Ⅰa的收率可達到83%。該方法具有底物和催化劑價廉易得、收率高、后處理簡單等優(yōu)點。

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