申海霽 張杰 陳艷艷 馬佳韻 陳振和 施宇衡 李堯 梁麗

支氣管哮喘(簡稱哮喘)和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是常見的呼吸系統(tǒng)疾病，兩種疾病可共存且相互影響，其關(guān)系日益受到關(guān)注。已有報(bào)道顯示與輕度或非哮喘人群相比，中度或重度哮喘患者中合并OSAHS的發(fā)生率明顯升高[1]。有學(xué)者將上述兩種疾病并存稱為“重疊綜合征”[2]。臨床中如對這種“重疊綜合征”的認(rèn)識(shí)不足，易造成漏診。本研究通過對哮喘合并OSAHS患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行探討分析，為其臨床防治提供參考。

對象與方法

1.對象：隨機(jī)選取2015年1月～2018年12月于我院就診的單純哮喘(單純哮喘組)、哮喘合并OSAHS患者(哮喘合并OSAHS組)各42例，其中單純哮喘組男24例，女18例，年齡33～53歲，平均年齡(43.45±5.11)歲，哮喘病程1～12年，平均哮喘病程(6.29±2.92)年；哮喘合并OSAHS組男35例，女7例，年齡34～52歲，平均年齡(44.12±4.88)歲，哮喘病程2～12年，平均哮喘病程(6.36±2.80)年。哮喘和OSAHS診斷分別參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組[3]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組[4]制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者歸為哮喘合并OSAHS組。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化、肺毀損、胸廓畸形、肺部外傷或切除史等其他呼吸系統(tǒng)疾病；(2)嚴(yán)重感染；(3)其他臟器功能障礙：肝腎疾病、心腦血管疾病等；(4)惡性腫瘤等。哮喘患者均處于穩(wěn)定期，參照《支氣管哮喘防治指南》[4]進(jìn)行正規(guī)治療，合并OSAHS者納入研究時(shí)未行無創(chuàng)呼吸機(jī)治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)一般資料收集：收集所有受試者的性別、年齡、哮喘病程、吸煙史、過敏性鼻炎病史、胃食管反流病(GERD)病史，測量身高、體重、頸圍，計(jì)算BMI。哮喘控制測試(ACT)評(píng)分采用與國際公認(rèn)的最佳臨界點(diǎn)19分作為分界值，≤19分為未控制，>19分為臨床控制。

(2)多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測：采用美國偉康公司的Alice5多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀監(jiān)測所有受試者的睡眠呼吸情況，監(jiān)測時(shí)間為晚8時(shí)到次日早晨6時(shí)(至少7 h)。監(jiān)測當(dāng)日禁飲興奮性飲料、鎮(zhèn)靜劑或安眠藥。記錄呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSpO2)、夜間平均血氧飽和度(MSpO2)等。

(3)肺功能檢查：采用意大利科時(shí)邁(COSMED)Quark PFT3肺功能儀器，于PSG監(jiān)測完成后次日行肺功能檢查，記錄第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1%pred)、FEV1/用力肺活量(FVC)等。

(4)血清炎癥因子水平檢測：采用西門子公司全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，整夜禁食12 h，于PSG監(jiān)測后次日早晨7時(shí)抽取靜脈血，檢測血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8水平。

結(jié) 果

1.兩組患者臨床資料比較：兩組年齡、有吸煙史患者比例及哮喘病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。哮喘合并OSAHS組男性、有過敏性鼻炎病史、有GERD病史患者比例及BMI、頸圍、AHI、血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均高于單純哮喘組，而FEV1%pred、FEV1/FVC、ACT評(píng)分、MSpO2、LSpO2及哮喘得到控制患者比例均低于單純哮喘組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.所有受試者ACT評(píng)分與其余指標(biāo)的相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，所有受試者ACT評(píng)分與AHI、BMI及血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 所有受試者ACT評(píng)分與其余指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

近年來多項(xiàng)國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)哮喘和OSAHS兩種疾病重疊的發(fā)病率逐年升高。有研究表明OSAHS一方面可引起哮喘患者夜間癥狀發(fā)作頻率和使用藥物種類及劑量的增加，是哮喘控制欠佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一方面，哮喘又可通過多種機(jī)制導(dǎo)致OSAHS發(fā)生或病情加重。因此探討哮喘合并OSAHS的臨床特點(diǎn)對提高該“重疊綜合征”的診斷率、降低其發(fā)生率及減緩疾病發(fā)展至關(guān)重要[5]。

本研究中，哮喘合并OSAHS組患者BMI、頸圍明顯高于單純哮喘組，提示肥胖與哮喘合并OSAHS的發(fā)生相關(guān)。肥胖是哮喘發(fā)病和病情加重的重要危險(xiǎn)因素，在肥胖和超重人群中，哮喘發(fā)病率更高，且哮喘發(fā)作頻率和病情程度隨體重增加而增加。同時(shí)肥胖是公認(rèn)的OSAHS發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。肥胖可引起上氣道脂肪過度堆積和頸部脂肪壓迫，增加上氣道阻力；OSAHS又可通過睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、活動(dòng)量減少等多種機(jī)制引起肥胖[6]。因此肥胖可能是哮喘合并OSAHS的病理基礎(chǔ)。本研究中哮喘合并OSAHS組男性患者比例明顯高于單純哮喘組。雖然成人哮喘的發(fā)病與性別無明顯相關(guān)性，但OSAHS的發(fā)生與性別密切相關(guān)，男性O(shè)SAHS患病率及重度OSAHS發(fā)病率明顯高于女性,因此，男性哮喘患者可能更易發(fā)生此“重疊綜合征”。本研究中哮喘合并OSAHS組有過敏性鼻病史患者比例高于單純哮喘組，提示過敏性鼻炎可能增加該“重疊綜合征”發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。鼻部疾病與哮喘及OSAHS的關(guān)系均較密切，哮喘患者常伴過敏性鼻炎或鼻竇炎等鼻部疾病，這些疾病會(huì)造成鼻咽黏膜充血腫脹、鼻腔狹窄甚至堵塞、鼻腔壓力增高，導(dǎo)致氣道塌陷，進(jìn)而引起OSAHS的發(fā)生或癥狀加重。OSAHS患者睡眠期間打鼾或反復(fù)氣道開閉也會(huì)促發(fā)鼻咽部炎癥反應(yīng)和血管充血，加重哮喘氣道阻力和氣流受限[6-7]。因此，鼻部疾病可能是聯(lián)系哮喘和OSAHS的重要樞紐。

本研究中哮喘合并OSAHS組有GERD病史患者比例明顯高于單純哮喘組。GERD與OSAHS密切相關(guān)，一方面，OSAHS患者由于上氣道阻塞引起胸腔內(nèi)負(fù)壓明顯增高及自主神經(jīng)功能失調(diào)、頻繁覺醒、吞咽動(dòng)作、食管蠕動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致食管下括約肌松弛，引起GERD；另一方面，GERD患者睡眠時(shí)胃酸反流易引起咽部痙攣及炎癥反應(yīng)，使上氣道更易出現(xiàn)塌陷，加重上氣道阻塞程度，繼而引起或加重OSAHS。睡眠中發(fā)生GERD也是夜間哮喘發(fā)作的常見誘因。GERD可致誤吸，誤吸后胃十二指腸內(nèi)容物刺激氣道引起支氣管收縮和呼吸道黏膜炎癥反應(yīng)增加；GERD也可刺激食管黏膜酸敏感受體，興奮迷走神經(jīng)，引起支氣管反射性痙攣。通過上述兩種途徑，GERD可誘發(fā)或加重哮喘[6]。因此，GERD也可能是哮喘合并OSAHS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

吸煙與多種呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)。吸煙會(huì)使哮喘患者體內(nèi)白三烯生成增多，導(dǎo)致哮喘發(fā)生或癥狀加重，同時(shí)，吸煙可引起上氣道炎癥和氣道水腫，導(dǎo)致睡眠時(shí)上氣道阻力增加、氣道塌陷、呼吸暫停的發(fā)生，因此吸煙可能是OSAHS合并哮喘發(fā)生或加重的危險(xiǎn)因素。然而本研究中，單純哮喘組和哮喘合并OSAHS組有吸煙史患者比例比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于樣本量較小。吸煙史是否是哮喘合并OSAHS的危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

ACT評(píng)分是評(píng)估哮喘控制狀況的重要手段之一，具有簡單、可靠的特點(diǎn)。本研究中，哮喘合并OSAHS組患者ACT評(píng)分、FEV1%pred、FEV1/FVC、MSpO2、LSpO2及哮喘控制率均低于單純哮喘組，提示OSAHS與哮喘的并存加重了哮喘病情，且影響哮喘的臨床控制。同時(shí)Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，ACT評(píng)分與AHI、BMI、TNF-α、IL-6、IL-8均呈負(fù)相關(guān)，提示哮喘的控制情況隨著AHI、BMI、系統(tǒng)性炎癥因子水平增加而更差。既往研究報(bào)道，合并OSAHS的重度哮喘患者控制狀況欠佳，表現(xiàn)為臨床癥狀較多，使用短效2腎上腺素能受體激動(dòng)劑劑量較大，生活質(zhì)量較差，急性發(fā)作頻率較高[8]。OSAHS影響哮喘控制或加重哮喘病情的機(jī)制可能包括上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)功能調(diào)節(jié)紊亂、GERD、鼻炎、肥胖等，其中系統(tǒng)性炎癥備受關(guān)注。由于夜間反復(fù)發(fā)生間歇性低氧、高碳酸血癥及睡眠片段化，OSAHS可促使機(jī)體交感神經(jīng)興奮，提高氧化應(yīng)激水平，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的增加[9]，繼而增加哮喘急性發(fā)作甚至難治性哮喘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究結(jié)果顯示，OSAHS患者TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子水平較高，且可作為該病的生物學(xué)標(biāo)志物[10]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，哮喘合并OSAHS組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均高于單純哮喘組，且ACT評(píng)分與血清TNF-α、IL-6、IL-8水平呈負(fù)相關(guān)，提示該組患者系統(tǒng)性炎癥更嚴(yán)重，可能是OSAHS導(dǎo)致哮喘控制欠佳的重要原因之一。

總之，哮喘合并OSAHS的發(fā)病率逐年升高。哮喘和OSAHS重疊存在協(xié)同效應(yīng)，可進(jìn)一步加重氣道阻塞、低氧血癥、氧化應(yīng)激及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等，從而導(dǎo)致病情控制欠佳。男性、過敏性鼻炎病史、GERD病史等多種因素可能與此“重疊綜合征”的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在臨床中，加強(qiáng)對“哮喘-OSAHS重疊綜合征”的認(rèn)識(shí)，對優(yōu)化哮喘和OSAHS治療具有重要意義。