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        難治性再生障礙性貧血挽救治療的研究進(jìn)展

        2021-12-23 09:41:30吳佳穎羅文芳孟凡凱
        臨床內(nèi)科雜志 2021年1期

        吳佳穎 羅文芳 孟凡凱

        再生障礙性貧血(AA)是一種免疫介導(dǎo)的以外周血細(xì)胞減少和骨髓多部位增生低下為特征的疾病,分為重型AA(SAA)和非重型AA(NSAA)。相合同胞供體(MSD)造血干細(xì)胞移植(HSCT)是年齡≤35歲SAA患者的首選治療方案[1],缺乏MSD的SAA患者則選用抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和環(huán)孢素A(CsA)聯(lián)合的免疫抑制治療(IST)[2-3]。但約有1/3的患者在IST治療后6個月仍表現(xiàn)出持續(xù)性外周血細(xì)胞減少,稱之為難治性AA(rAA)[4]。rAA患者生活質(zhì)量低、死亡率高,需進(jìn)一步行挽救治療,目前挽救治療的方式多種多樣、效果不一,本文對rAA的挽救治療研究進(jìn)展綜述如下。

        一、HSCT

        替代供體HSCT作為rAA的挽救治療方式之一,近年來隨著移植技術(shù)和支持治療手段的不斷進(jìn)步已經(jīng)取得矚目的臨床療效。

        1.相合無關(guān)供體移植(MUDT):對于缺乏MSD的年輕rAA患者,MUDT是標(biāo)準(zhǔn)的挽救治療方式。日本一項多中心研究表明,采用MUDT治療rAA患兒的獲益優(yōu)于二次ATG,雖然兩組患者5年總生存(OS)率相似,但后者5年無失敗生存(FFS)率明顯高于前者(83.9%比9.5%,P<0.05)[5],提示至少在兒童rAA中MUDT可獲得較二次ATG更好的FFS率,應(yīng)優(yōu)先選擇。

        2.單倍體相合供體(HID)HSCT:HID是指人類白細(xì)胞抗原(HLA)配型至少為單倍型相合的直系親屬供體,故每例患者都至少存在1位HID,以方便獲取。一項前瞻性、多中心的研究納入101例接受HID HSCT治療的rAA患者,中位年齡為19歲,結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞、血小板的28天累積植入率分別為96.0%和94.1%,3年OS率和FFS率分別為89.0%和86.8%,Ⅱ~Ⅳ級急性移植物抗宿主病(aGvHD)100天累積發(fā)生率(CI)為33.7%,慢性移植物抗宿主病(cGvHD)的3年CI為29.6%,提示HID HSCT治療rAA可取得滿意的療效,但移植物抗宿主病(GvHD)仍是臨床面臨的重要問題[6]。近年來移植后環(huán)磷酰胺(PTCy)被證實對惡性血液病的GvHD預(yù)防有效[7]。DeZern等[8]研究報道的中位年齡為30歲的16例rAA患者中有13例采用HID HSCT聯(lián)合PTCy方案,植入率為100%,aGvHD和cGvHD的發(fā)生率均為12.5%,截止隨訪時所有患者均存活且脫離輸血。隨著GvHD預(yù)防措施的不斷進(jìn)步,HID HSCT對于迫切需要治療或挽救治療的年輕rAA患者的優(yōu)勢愈發(fā)明顯。

        3.臍帶血移植(UCBT):臍帶血含有豐富造血干細(xì)胞(HSCs),可作為移植時HSCs的重要來源。Peffault等[9]采用UCBT治療26例中位年齡為16歲的rAA患者,結(jié)果顯示存活患者均植入成功,1年OS率為88.5%,Ⅱ~Ⅳ級aGvHD的100天CI為45.8%,cGvHD的1年CI為36.0%,提示UCBT治療兒童、青少年rAA可獲得相對滿意的OS率。有報道顯示,采用UCBT治療年齡>40歲的rAA患者移植成功率僅為50%,2年OS率僅為20%[10]。故UCBT可作為兒童和青少年rAA患者挽救治療方式之一。

        二、間充質(zhì)干細(xì)胞移植(MSCT)

        骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BM-MSCs)是骨髓造血微環(huán)境的重要組成成分,能夠分化產(chǎn)生多種骨髓基質(zhì)細(xì)胞,并且分泌多種細(xì)胞因子維持骨髓造血微環(huán)境穩(wěn)定,同時還具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。Pang等[12]研究報道的74例rAA患者每周均接受MSCs1~2×106個/kg輸注,連續(xù)4周,1年的血液學(xué)反應(yīng)率為28.4%,其中完全緩解者占6.8%,且MSCs來源與反應(yīng)率無明顯相關(guān)性。采用MSCT治療rAA可獲得一定的血液學(xué)反應(yīng)率,但相對較低,故在臨床中常作為其他挽救治療方式特別是替代供體HSCT的輔助措施。

        三、HSCs與MSCs聯(lián)合移植

        植入失敗和GvHD是移植后常面臨的問題,因MSCs具有強(qiáng)大的造血支持和免疫調(diào)節(jié)作用,故有學(xué)者采用HSCs與MSCs聯(lián)合移植來克服上述障礙。一項采用HID HSCT聯(lián)合供體來源BM-MSCs移植治療兒童rAA的多中心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),移植前6小時和移植后14天分別輸注BM-MSCs,中位隨訪22個月,OS率為85.71%,Ⅱ~Ⅳ級aGvHD和cGvHD發(fā)生率分別為25.71%和22.86%,CMV和EBV的感染率分為31.43%和48.57%[13]。HSCs聯(lián)合供體來源MSCs移植在GvHD的預(yù)防上存在一定的優(yōu)勢,但移植后的病毒感染仍需重點預(yù)防。

        四、促血小板生成素(TPO)受體激動劑

        TPO是一種主要由肝臟產(chǎn)生的造血細(xì)胞生長因子,其受體c-Mpl主要表達(dá)在各階段巨核細(xì)胞和成熟血小板細(xì)胞膜表面,TPO與巨核細(xì)胞表面的受體結(jié)合后可引起下游多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活,從而引起巨核細(xì)胞增殖分化,促進(jìn)血小板生成,c-Mpl也表達(dá)于HSCs和造血祖細(xì)胞(HPCs)細(xì)胞膜表面,TPO與HSCs/HPCs表面的受體結(jié)合,引起其增殖分化,故對粒、紅兩系也有促進(jìn)作用[14]。目前臨床使用較多的TPO受體激動劑主要包括艾曲波帕和羅米司亭。

        1.艾曲波帕:其能夠克服細(xì)胞因子如γ-干擾素對c-Mpl信號通路的阻斷,在不與TPO競爭的情況下,通過與c-Mpl跨膜域和近跨膜域的相互作用激活c-Mpl受體,引起下游通路變化[15-16]。一項由Olnes等[17]發(fā)起的艾曲波帕單藥治療rAA的研究共納入25例rAA患者,給予起始劑量為50mg的艾曲波帕單藥口服治療,12周時有11例(44%)患者獲得血液學(xué)反應(yīng),其中7例在12周后繼續(xù)口服艾曲波帕,部分患者血液學(xué)反應(yīng)甚至可擴(kuò)展到粒系和(或)紅系,提示艾曲波帕不僅能夠作為rAA的挽救治療,且適當(dāng)延長給藥時間還能提高血液學(xué)反應(yīng)率。近年來艾曲波帕在rAA治療上取得令人矚目的效果,總體血液學(xué)反應(yīng)率可達(dá)40%~50%[18]。但既往報道僅限于艾曲波帕單獨給藥,艾曲波帕聯(lián)合CsA亦或是聯(lián)合二次ATG治療能否進(jìn)一步提高血液學(xué)反應(yīng)率還有待研究。

        2.羅米司亭:Tomiyama等[19]進(jìn)行了一項全國多中心的Ⅱ期臨床研究,將35例成人rAA患者隨機(jī)分為4組,連續(xù)8周每周每組分別給予羅米司亭1 μg/kg、3 μg/kg、6 μg/kg及10 μg/kg皮下注射,8周時的血小板反應(yīng)率分別為0%、0%、33.3%及70.0%。觀察期內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)克隆轉(zhuǎn)化,表明羅米司亭對成人rAA患者安全、有效且療效呈劑量依耐性。而另一項納入14例成人rAA患者的研究每周給于中位劑量為9.4 μg/kg羅米司亭治療,中位隨訪3個月僅1例患者獲得血液學(xué)反應(yīng),療效欠佳[20],因此還需進(jìn)一步研究探討以明確羅米司亭對rAA患者的治療作用。

        TPO受體激動劑能夠和HSCs/HPCs表面的c-Mpl結(jié)合,影響細(xì)胞的增殖和自我更新,是否會加快AA向MDS/AML轉(zhuǎn)化需重點關(guān)注,雖然目前尚缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報道,但無法測及的微小克隆和隨訪時間過短可能導(dǎo)致無法對克隆轉(zhuǎn)化進(jìn)行準(zhǔn)確評估,故在使用TPO受體激動劑時需積極監(jiān)測[17,19-21]。

        五、二次ATG

        rAA也可行二次ATG治療,部分患者可獲得血液學(xué)反應(yīng)。推薦采用與首次ATG種屬來源不同的劑型以降低過敏反應(yīng)和血清病的發(fā)生率[2]。既往研究采用兔源ATG挽救治療首次馬源ATG無效的rAA患者,約30%獲得血液學(xué)反應(yīng)[22]。目前無法獲得馬源ATG的國家一般采用兔源ATG進(jìn)行首療程的治療,首次兔源ATG治療難治或復(fù)發(fā)性AA后,再次給予兔源ATG治療,可分別獲得30%和60%的血液學(xué)反應(yīng)率[23]。以上結(jié)果均提示二次ATG的血液學(xué)反應(yīng)率較首次明顯降低,且造血功能恢復(fù)緩慢,故在選擇時需要謹(jǐn)慎。

        六、其他藥物

        1.雄激素:雄激素有免疫調(diào)節(jié)作用,并能通過和HSCs表面受體結(jié)合,增強(qiáng)端粒酶活性,延長端粒長度[24]。有研究表明單用雄激素治療rAA和復(fù)發(fā)性AA約有30%患者可獲得血液學(xué)反應(yīng),在女性群體中甚至達(dá)到75%,且不良反應(yīng)較小,相對安全[25]。目前多用于NSAA的治療或SAA治療時IST方案的補(bǔ)充。

        2.阿侖單抗:阿侖單抗是一種抗CD52蛋白單克隆抗體。Scheinberg等[22]采用阿侖單抗或兔源ATG+CsA治療rAA,結(jié)果顯示分別有37%和33%的患者獲得血液學(xué)反應(yīng)(P=0.78),3年OS率分別為83%和60%(P=0.16)。二者治療效果相似,提示阿侖單抗可作為rAA的挽救治療方式,但目前尚缺乏更多數(shù)據(jù)來肯定該藥物的療效。

        3.西羅莫司:西羅莫司作為一種免疫抑制劑,能夠選擇性地阻斷細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄激活。有文獻(xiàn)報道給予西羅莫司聯(lián)合CsA治療2例復(fù)發(fā)性AA患者,結(jié)果2例患者均脫離輸血[26],提示西羅莫司聯(lián)合CsA對IST復(fù)發(fā)、難治性AA患者的潛在臨床應(yīng)用價值值得進(jìn)一步探索。

        4.環(huán)磷酰胺:大劑量環(huán)磷酰胺雖然也能在rAA患者中發(fā)揮一定作用,但因其不良反應(yīng)較多,現(xiàn)已較少使用。

        綜上所述,首次IST無效的rAA及時進(jìn)行挽救治療是改善患者預(yù)后、降低死亡率的重要措施,挽救治療方式多種多樣,效果不一,如何選擇最佳的挽救治療方式是臨床面臨的重要問題,目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。建議從患者年齡、身體狀況、個人意愿、供體獲取各個方面綜合評估,年輕、符合移植條件且具有合適供體的rAA可采用替代供體移植,MUDT優(yōu)于HID HSCT和UCBT,若缺乏MUD,可采用HID HSCT或UCBT,必要時聯(lián)合MSCT。對于高齡、全身狀況差、缺乏供體的rAA,可采用艾曲波帕、二次ATG或二者聯(lián)合治療。艾曲波帕的總體血液學(xué)反應(yīng)率優(yōu)于二次ATG,且能在門診進(jìn)行,可優(yōu)先選擇。總體來說,rAA的挽救治療已經(jīng)取得了令人鼓舞的效果。

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