寧 莉，陳穎樂，方雪梅，陳麗慧，林泳琴，陳艷峰

（中山大學腫瘤防治中心頭頸科//華南腫瘤學國家重點實驗室//腫瘤醫(yī)學協同創(chuàng)新中心，廣東廣州 510060）

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率顯著上升，位列全球第九大癌癥，大約每20例癌癥患者中就有1人罹患此?。?-2］。外科手術治療作為甲狀腺癌的主要治療手段，喉返神經損傷是甲狀腺癌手術的嚴重并發(fā)癥之一，表現為單側或雙側聲帶麻痹，患者可以出現聲音嘶啞、呼吸困難等癥狀［3］。目前對于聲帶麻痹引起的聲音嘶啞主要采取半年到一年內觀察并自然恢復的方法［4］，而患者在漫長的等待觀察中，聲音嘶啞明顯影響生活和工作，降低生活質量。因此，通過科學有效的治療手段來加快患者的康復、提高患者的生活質量，有重要的臨床價值。研究顯示［5］，確診聲帶麻痹一年內進行嗓音訓練的療效會比一年后進行訓練更有效，并且這種效果可以長時間維持。Chen 等［6］也建議甲狀腺術后聲帶麻痹應在一年內選擇嗓音訓練進行治療。另一方面，劉曉琳等［7］認為物理因子療法中的神經肌肉電刺激對周圍神經損傷具有促進神經再生以及預防肌肉萎縮的作用。而神經肌肉電刺激多用于吞咽障礙的治療［8］，在聲帶麻痹的治療上鮮有報道。因此，我們有理由推斷，聯合嗓音訓練和神經肌肉電刺激，有可能成為聲帶麻痹的有效治療手段。基于這一設想，本研究設計了如下方案，對術后聲帶麻痹患者采用嗓音訓練聯合神經肌肉電刺激（嗓音訓練—物理因子模式）治療，通過嗓音障礙指數（voice handicap index，VHI）量表［9-10］、最長發(fā)聲時間（maximum phonation time，MPT）測試和電子喉鏡檢查這一系列主客觀指標，探究這一療法的效果。

1 材料與方法

1.1 入選病例標準

本研究得到中山大學腫瘤防治中心臨床研究倫理委員會審核并批準，已經獲得研究對象的知情同意。以2018 年11 月1 日 至2019 年12 月31 日中山大學腫瘤防治中心頭頸科就診，術后出現聲帶麻痹的患者作為研究對象，入選標準：①外科手術后聲音嘶啞病程小于1 年；②喉鏡檢查見出現聲帶運動障礙，排除口腔功能障礙等其他因素造成的聲音嘶??；③此前未接受過嗓音訓練—物理因子模式治療。排除標準：①頸部皮膚感染、傷口愈合不良；②手術后發(fā)現腫瘤復發(fā)轉移；③患者治療過程中因任何原因，自愿終止接受本治療。

1.2 治療方法

所有的患者都會進行為期1 個月的嗓音訓練—物理因子模式治療。嗓音訓練由同一名言語治療師對病人進行指導，按照嗓音訓練內容進行1～2次/d訓練，每次20～30 min的時間頻率要求患者進行居家訓練。而神經肌肉電刺激治療則有專門的治療師教導患者使用方法，由患者居家使用低頻神經肌肉電刺激儀進行訓練，訓練頻率為2～3次/d，每次15～20 min，兩次治療時間間隔2 h以上。

嗓音訓練的具體內容包括［9］：①健康教育：多喝水、戒煙酒、忌辛辣油膩食物、減少攝取含咖啡因食物（如濃茶、咖啡）、避免嗓音濫用（如大喊大叫）、減少聲帶不利行為。②腹式呼吸訓練：端坐位，頸、肩、下頜保持放松，目視前方，吸氣時盡可能使劍突下方的腹部凸起，呼氣時腹部向內凹陷，以此重復20 次，每日可以多次訓練。③唇顫：深吸一口氣，讓嘴唇輕微嘟起，氣體自然吐出使嘴唇顫動并發(fā)出“噗噗噗”的聲音，以此重復20 次，每日可以多次訓練。④喉部按摩：以喉結為中心，用拇指、食指、中指的指腹分別放置與甲狀軟骨兩側進行按揉，然后向左右兩側輕輕來回推動喉部，來回10 次。⑤共鳴訓練：發(fā)/mi/及/ma/音，感受鼻子兩側及口腔前方有震動，重復10 次。⑥聲帶功能運動：選擇元音/a/，從低音調逐漸滑倒最高音調，再從高音滑到低音，來回10 次。單側聲帶麻痹的患者會按照以上內容進行訓練；而雙側聲帶麻痹的患者有可能會出現呼吸困難的情況，則以腹式呼吸訓練以及喉部按摩訓練為主。

神經肌肉電刺激治療：按照喉返神經的走向，在聲帶麻痹側的入喉處及鎖骨水平皮膚表面置放2 個電極片，以患者的感受調節(jié)強度，從0 開始逐漸增加到感受到肌肉顫動為宜。每日2～3 次，每次20～30 min。

1.3 評估方法

1.3.1 嗓音障礙指數量表評估 該量表包含3 部分，分別是功能（functional，F），生理（physical，P）和情感（emotional，E），每部分共有10 道題，每題計分為0～4 分，患者按照問題出現的頻率打分，從沒有0，很少1，有時2，經常3，總是4，每部分最高分是40 分，總分最高分是120 分。其中一部分分值越高，說明嗓音障礙的問題對該部分的影響越大，總分值越高說患者對自身的嗓音障礙評估情況越嚴重。

1.3.2 最長發(fā)聲時間測試 囑咐患者深吸一口氣，盡量長時間發(fā)元音/a/，重復3 次，取最好的成績并記錄。

1.3.3 電子喉鏡檢查評估 所有患者均需進行喉鏡檢查（OLYMPUS-S190）評估聲帶活動及聲門閉合情況。喉鏡檢查由相同一名醫(yī)生進行操作并觀察錄像評估，聲帶固定、聲門閉合改善/聲帶恢復部分運動、聲帶活動正常分別記為1、2、3分。

1.4 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學分析均通過SPSS 22.0 軟件實現。采用配對t檢驗或配對秩和檢驗對比治療前后相應指標的變化，亞組比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗，分析研究嗓音訓練—物理因子模式治療療效與患者年齡、性別、手術方式、術中喉返神經保護情況、治療介入時機之間是否存在相關性。

2 結果

2.1 入選病例臨床特征

2018 年11 月1 日至2019 年12 月31 日間，入選病例42 例，其中女性28 人，男性14 人，年齡為21～78 歲（中位年齡38 歲），其中甲狀腺腫瘤患者39人，胃底胃體惡性腫瘤1 人，胸骨上窩畸胎瘤1 人，神經鞘瘤1人；病理類型中良性腫瘤3人，惡性腫瘤39人；接受甲狀腺單葉切除有22人，甲狀腺全切有18 人，其他手術類型的有2 人；手術過程中神經保留完整：27 人，神經離斷后吻合：5 人，神經離斷：4人，外院手術未明：6 人；單側聲帶麻痹有33 人，雙側聲帶麻痹有9 人；介入時機為術后≥1 個月的有14人，＜1個月的有28人（表1）。

2.2 接受嗓音訓練—物理因子模式治療的患者聲帶活動、MPT、VHI量表評分得到顯著改善

對入選病例接受嗓音訓練—物理因子模式治療前后的聲帶活動、MPT、VHI-30 評分進行配對t檢驗，發(fā)現治療后三者均得到顯著改善（P<0.05，表1）。本研究將聲帶固定、聲門閉合改善/聲帶恢復部分運動、聲帶活動正常分別記為1、2、3 分，對比治療前后聲帶活動情況（表2），發(fā)現患者聲帶活動治療后得到顯著改善（P<0.001，表3），聲帶活動改善率達到90.5%。對于雙側聲帶麻痹的患者，一側聲帶功能和呼吸困難情況得到改善的有6 例，聲帶活動無明顯變化的有3 例。MPT 延長了（5.62±3.88）s。其中，VHI-30中的功能、生理、情感評分均有所降低，分別下降了11.78±3.06、9.9±2.8、9.7±3.13，總分下降了31.79±8.01（表1）。

2.3 術后聲帶活動障礙程度與年齡、性別、手術方式、喉返神經保留情況、治療介入時機無相關性

將入選病例分別按照年齡、性別、手術方式、介入時機、喉返神經保留情況分組，對比組間的聲帶活動評分、VHI-30評分以及MPT（圖1）。本次實驗中有3 例雙側聲帶麻痹的患者，他們單側神經離斷，而對側的神經完整保留，無法準確評估治療后神經損傷程度與嗓音功能恢復或聲帶活動功能的相關性，因此這3 例患者在喉返神經損傷程度的亞組分析中被剔除。統(tǒng)計結果發(fā)現術后VHI-30評分在不同年齡、性別、手術方式、喉返神經保留情況、治療介入時機之間均無顯著差異，MPT 則與年齡、手術方式不相關，但女性術后MPT 顯著高于男性（P<0.05）。通過計算并對比嗓音訓練—物理因子模式治療前后MPT、VHI-30、聲帶活動障礙的評分差別，研究發(fā)現在不同年齡、性別、手術方式、喉返神經保留情況的亞組患者中，治療前后MPT、VHI-30、聲帶活動改善幅度在亞組之間不存在相關性（表4）。值得注意的是，術后在一個月之后開始治療的患者與在一個月內開始治療的患者相比，其MPT 和聲帶活動改善幅度無明顯差別，但前者VHI-30改善幅度要顯著大于后者。

3 討論

本研究通過對42 例術后喉返神經損傷患者的統(tǒng)計分析發(fā)現，術后聲帶活動障礙程度與患者年齡、性別、手術方式、喉返神經保留情況和治療介入時機無明顯相關性；對于這些患者而言，嗓音訓練—物理因子模式治療能顯著改善聲帶活動、最長發(fā)聲時間及VHI量表評分，而且這一改善作用在不同年齡、性別、手術方式、喉返神經保留情況以及在不同時機開始治療的患者上都存在。這意味著嗓音訓練—物理因子模式治療能顯著改善不同類型患者術后聲帶麻痹的癥狀，對于術后聲帶麻痹快速康復有重要作用。另外，術后在1 個月之后開始治療的患者與在1 個月內開始治療的患者相比，其MPT和聲帶活動改善幅度無明顯差別，但前者VHI-30改善幅度要顯著大于后者。這反映了隨著聲音嘶啞的時間逐漸增加，雖然聲帶活動程度客觀上并未改變，但患者的心理壓力可能逐漸累積，主觀癥狀逐漸加重。這也提示早期開始嗓音訓練-物理因子模式治療可以盡早減少患者心理壓力，從而減少對患者日常生活工作的影響。

表1 嗓音訓練-物理因子模式治療對42例術后喉返神經損傷患者的療效對比Table 1 Effect of voice-physical therapy on patients with postoperative recurrent laryngeal nerve damage （±s）

表1 嗓音訓練-物理因子模式治療對42例術后喉返神經損傷患者的療效對比Table 1 Effect of voice-physical therapy on patients with postoperative recurrent laryngeal nerve damage （±s）

VHI：voice handicap index；MPT：maximum phonation time；RLN：recurrent laryngeal nerve.1）：Analyses could not be car?ried out because of lack of cases.

表2 嗓音訓練-物理因子模式治療前后聲帶活動障礙程度對比Table 2 Vocal cord mobility before and after voicephysical therapy

甲狀腺術后聲音嘶啞主要由于術中喉返神經損傷導致，包括術中熱灼傷、鉗夾、牽拉；腫瘤侵犯無法保留喉返神經而切斷之；腫瘤包裹或粘連喉返神經，因分離喉返神經引起［11］。損傷引起的發(fā)音困難程度與聲門閉合不全的程度相關。由于聲音的產生需要聲門有足夠的能力使聲帶粘膜振動，所以如果雙側聲帶越靠近，輕微閉合不全，聲音會出現較少的氣息、沙啞聲，相反，聲音質量越差［12］。對于術后聲帶麻痹，現有的治療手段包括類固醇激素、聲帶內注射術、喉支架手術、神經重建術以及近期新出現的基因療法、干細胞療法等［4，13-14］。但是，上述方法的療效仍存在爭議。

表3 治療前后聲帶活動障礙改善程度Table 3 Vocal cord mobility improvement after voice-physical therapy

圖1 嗓音訓練-物理因子模式治療后MPT、VHI和聲帶活動度的變化Fig.1 Changes of MPT，VHI and vocal cord mobility after voice-physical therapy

聲帶麻痹患者的嗓音訓練主要通過腹部呼吸、共鳴、頸部放松等方法改善聲門閉合、提高聲帶功能和避免聲門上亢進的不良習慣。有一定數量的聲帶麻痹患者通過嗓音訓練在主客觀評估結果上都出現改善作用［15］。在眾多療法中，嗓音訓練能顯著縮小聲門閉合不全留下的間隙［16］。并且嗓音訓練在發(fā)現聲帶麻痹的早期便可開始介入干預，手術治療則需要患者觀察一年時間能否自然恢復之后再進行，而漫長的等待會加重患者的心理壓力，進一步對患者的生活質量造成不良影響。不僅如此，嗓音訓練治療成本低，屬于非有創(chuàng)治療，大部分患者容易接受。另一方面，對雙側聲帶麻痹的患者增加聲帶內收的功能，理論上有可能加重呼吸困難的癥狀。所以本次實驗對于雙側聲帶麻痹的患者只進行嗓音訓練中的腹式呼吸訓練以及喉部按摩來改善呼吸困難的癥狀。對于單側聲帶麻痹的患者，由于他們呼吸困難的風險極低，所以對他們的治療側重于增加聲帶內收功能，減少聲門閉合不全的間隙，從而改善聲音嘶啞的癥狀。本研究中，雙側聲帶麻痹的患者有9 例，其中一側聲帶功能、呼吸困難癥狀均得到改善的有6 例，另外3 例患者治療后聲帶功能及呼吸困難情況未有改善或惡化。這也說明了本治療模式能部分改善呼吸困難癥狀，即使未能改善，至少不會對呼吸功能造成負面影響。值得注意的是，Krasnod?bska 等［17］發(fā)現聲帶麻痹的患者進行5 d 短期嗓音訓練后，患者的聲音質量與聲門代償能力均得到了改善。這種情況說明短期的嗓音訓練也能有積極作用。有學者對聲帶麻痹患者介入嗓音訓練的時機進行探究，他們選擇171 例患者，按照介入時間不同分成了3 組，分別是診斷4 周內進行介入，4～8周內介入，8周以后介入，實驗結果顯示8 周以內的效果會優(yōu)于8 周以后介入，即使3 組患者的嗓音均有改善作用［18］。由于不同的學者設定的介入時間不同，在最佳介入時機的選擇上還具有爭議。而本次研究介入時間距離診斷為聲帶麻痹小于1 個月的有28 例，大于等于1 個月的有14例，他們均進行了1個月的嗓音訓練—物理因子模式治療，治療結果分析兩者之間治療前后均有顯著地變化，但兩者之間改善的幅度沒有明顯的差異性。我們認為該結果可能與介入時間劃分的跨度不明顯有關。我們也將在后續(xù)研究中為找尋更合適的治療時機做出努力。

表4 嗓音訓練-物理因子模式治療對術后喉返神經損傷患者療效的亞組分析Table4 Subgroup analysis of therapeutic effect of voice-physical therapy M（P25～P75）

近年來，神經肌肉電刺激促進肌肉活動功能恢復的機制得到越來越清楚的闡釋。神經肌肉電刺激能通過促進雪旺細胞再生、促進損傷部位周圍的血液循環(huán)等作用來促進周圍神經修復、再生；還能通過刺激肌肉收縮改善血液與淋巴回流、防止肌肉萎縮，通過不斷刺激神級-肌肉的傳導通路來促進外周神經再生恢復［7］。楊士芳等［19］證實了神經肌肉電刺激具有延緩肌肉萎縮，增加肌肉力量的作用。他們使用神經肌肉電刺激對COPD 大鼠萎縮的股四頭肌進行有規(guī)律的刺激，結果發(fā)現刺激后大鼠的股四頭肌橫截面積、耐力跑步距離、MyHC-ⅠmRNA 和蛋白表達量比沒有進行刺激的大鼠明顯上升，并且還能改善肌肉萎縮。另外，神經肌肉電刺激治療常常用于吞咽障礙的治療［8］，而喉部參與吞咽功能的肌肉也有一部分參與發(fā)聲功能。Gorham-Rowan 等［20］認為喉部神經肌肉電刺激短時間作用下可以緩解一些人的肌肉疲勞。同樣的，Guzman 等［21］發(fā)現神經肌肉電刺激作為一種輔助治療手段能改善喉上神經衰弱患者的發(fā)聲功能。本組神經肌肉電刺激介入時間在4周內有28人，大于4 周的有14 人，患者無不適，治療一個月后神經保存完整性的26 例患者中7 例聲帶活動功能完全恢復；神經離斷后重新吻合的有5例患者，其中1例患者聲帶功能恢復，3 例患者聲門閉合改善，剩余1例患者聲帶活動無明顯變化。神經離斷后重新吻合的1 例患者的聲帶恢復了活動可能與手術過程中喉返神經吻合口對接縫合完整有關。另外3例患者的聲門閉合改善可能原因是喉上神經或對側喉返神經代償，而這一原因已經有研究者初步的動物實驗證實，喉返神經麻痹代償機制中同側的喉上神經激活可以代償喉返神經麻痹［22］。

Iwatsu 等［23］對61例心臟術后患者隨訪，分析神經肌肉電刺激的安全性，他們使用200 和20 Hz 的交替頻率，結果顯示患者的血流動力學參數、起搏器功能和心律失常都沒有出現異常。在一項觀察性研究中，Segers 等［24］對參與人員進行每周5 次的治療，設置的強度為80 mA，脈沖持續(xù)時間是500 ms，頻率為50 Hz，評估他們的血壓、心率、呼吸頻率、氧飽和度和皮膚反應，結果顯示只有一半的人員出現短暫的皮膚充血，其他結果沒有顯著地改變。一些學者認為，低頻電刺激結合脈沖寬度為500～1 000 μs 的參數使用下患者會出現更低的疲勞指數［25］。綜合以上觀點，神經肌肉電刺激在臨床人員的指導下使用是相對安全的，而本次研究使用的頻率范圍是20～100 Hz，脈沖重復頻率為2～10 Hz，脈沖寬度及幅度為（15～500 μs），均在已有研究的安全范圍內，安全性能得到保障。而本次實驗的不良反應記錄中只有小部分人在電極片粘貼部位出現肌肉酸痛的癥狀，原因可能與刺激強度有關。由于每個人刺激部位的皮褶厚度、水合作用等不同，刺激部位的表現會出現個體差異。而患者表述這種疼痛感是輕微且可耐受的，并沒有患者因為疼痛選擇停止治療。

另一方面，有研究顯示，脈沖寬度的大小不同，不同粗細的神經會被激活，表現為脈沖寬度較低時，較粗大神經纖維首先被激活，而隨著寬度增加，細小的神經纖維也會被激活［7］。而本次實驗中的脈沖寬度為（15～500 μs），范圍大，可以保證刺激到不同直徑大小的神經纖維。因此選擇神經肌肉電刺激在喉返神經損傷的治療上也會具有治療意義。上述研究闡明了神經肌肉電刺激及嗓音訓練背后的機制，也側面印證了兩者的有機結合能較好地促進術后喉返神經損傷患者康復。

本研究結合了嗓音訓練和神經肌肉電刺激治療，發(fā)現這一療法對于聲帶麻痹患者的發(fā)聲起到顯著改善作用，具有積極的臨床意義，有望使聲帶麻痹的患者得到更好更快的康復治療?；诒狙芯康慕Y果，筆者建議術后因喉返神經損傷導致聲帶麻痹的患者接受至少1 個月療程的嗓音訓練——物理因子模式治療。由于本研究發(fā)現在術后1 個月內開始治療，能防止患者主觀癥狀的加重，所以在出現癥狀后可以盡早開始治療。但由于本研究的隨訪時間較短，病例數較少，下一步我們將對聲帶麻痹患者最佳介入治療時機、神經肌肉電刺激的最佳電刺激頻率、治療次數及時間作出進一步探討，希望能建立對術后喉返神經損傷的患者而言最佳的治療體系，為改善他們的生活質量作出貢獻。