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        體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的價(jià)值

        2021-02-23 04:45:52馮盼盼王超超董海波李亞迪王洪財(cái)梁良
        浙江醫(yī)學(xué) 2021年2期
        關(guān)鍵詞:突變型星形變性

        馮盼盼 王超超 董海波 李亞迪 王洪財(cái) 梁良

        腦膠質(zhì)瘤具有高度的侵襲力及增殖能力,是一種發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤,僅依賴常規(guī)病理分級(jí)不能滿足臨床對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者的個(gè)性化治療需求[1-2]。研究認(rèn)為,高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶-1(isocitrate dehydrogenase-1,IDH1)基因?yàn)橥蛔冃驼咂漕A(yù)后明顯好于病理分級(jí)相同的野生型,甚至也好于低級(jí)別野生型,因此,IDH1基因突變可作為腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對(duì)良好的標(biāo)志[3-5]。傳統(tǒng)的影像形態(tài)學(xué)分析預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的價(jià)值不大。多數(shù)腫瘤組織成像體素內(nèi)既有擴(kuò)散也有灌注成分[6]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(IVIM-DWI)可以定量分離擴(kuò)散和灌注成分,無創(chuàng)地反映腫瘤內(nèi)部的擴(kuò)散和灌注信息[7-8]。目前,國內(nèi)外關(guān)于IVIM-DWI預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因型的研究較少,本研究回顧性分析IDH1突變型與野生型腦膠質(zhì)瘤患者IVIM-DWI定量參數(shù)的差異,探討其術(shù)前預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的臨床應(yīng)用價(jià)值。

        1 對(duì)象和方法

        1.1 對(duì)象 回顧分析寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2016年9月至2020年1月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的55例WHOⅡ~Ⅳ級(jí)腦膠質(zhì)瘤,依據(jù)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果分為IDH1突變組17例和IDH1野生組38例。IDH1突變組男 8例,女 9例,年齡 32~70(48±3)歲。其中星形細(xì)胞瘤9例,少突星形細(xì)胞瘤3例,少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤3例,間變性少突星形細(xì)胞瘤1例及間變性星形細(xì)胞瘤 1例。IDH1野生組男26例,女12例,年齡25~87(55±2)歲。其中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤23例,間變性星形細(xì)胞瘤8例,間變性少突星形細(xì)胞瘤2例,間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤1例及星形細(xì)胞瘤4例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)MR檢查前患者未進(jìn)行任何治療;(2)MR檢查后2周內(nèi)手術(shù)切除腫瘤,根據(jù)WHO 2016分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)診斷;(3)影像資料完整,包括MRI平掃、增強(qiáng)及IVIM-DWI序列。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前接受過放療或化療;(2)由于頭部運(yùn)動(dòng)偽影而無法獲得MR數(shù)據(jù);(3)實(shí)體腫瘤成分無法用于分析(<20 mm2)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署書面知情同意書。

        1.2 方法 采用美國GE Discovery MR750 3.0 T MR掃描儀和頭部8通道相控陣線圈(GE Medical Systems)。(1)常規(guī)MR平掃:包括橫斷面液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列 T1WI,TR 1 850 ms,TE 24 ms,TI 780 ms;基于快速自旋回波(FSE)的刀鋒(PROPELLER)序列T2WI:TR 6 656 ms,TE 105 ms。FOV 240 mm×240 mm,矩陣288×224,層厚4 mm,層間距1 mm,掃描層數(shù)24層。(2)常規(guī)MR增強(qiáng)掃描:注入對(duì)比劑釓噴酸葡胺注射液0.2 ml/kg后橫斷面T1WI序列掃描,參數(shù)同平掃序列。(3)IVIM-DWI:采用軸位單次激發(fā)自旋平面回波擴(kuò)散加權(quán)成像(SS-EPI-DW),TR 4 500 ms,TE 為最小值,b 值分別設(shè)定 0、10、20、30、50、100、150、200、400、800、1 200、2 000、3 000 s/mm2,相應(yīng)的 NEX 取 2、1、1、1、1、1、1、2、2、3、3、5、6,掃描時(shí)間 378 s。FOV240mm×240mm,矩陣 160×160,層厚 4 mm,層間距 1 mm;掃描層數(shù)24層。

        1.3 圖像分析與后處理 圖像由美國GE ADW 4.5后處理工作站,F(xiàn)unctool MADC軟件分析IVIM-DWI,獲得偽彩圖。由2位神經(jīng)放射學(xué)副主任醫(yī)師分別沿腫瘤最大實(shí)性區(qū)域的內(nèi)邊緣采用不規(guī)則模型勾畫感興趣區(qū)(ROI),結(jié)合常規(guī)MR圖像避開囊性、出血或壞死區(qū)域,在同層對(duì)側(cè)白質(zhì)區(qū)手動(dòng)放置一個(gè)ROI(約50 mm2),得到腫瘤及對(duì)側(cè)白質(zhì)的表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC),使用雙指數(shù)模型獲得真性水分子擴(kuò)散系數(shù)(D)、微循環(huán)灌注系數(shù)(D*)和灌注分?jǐn)?shù)(f),取平均值。

        2 結(jié)果

        2.1 一致性分析 2位醫(yī)師測(cè)量ADC、D、D*和f值的ICC 分別為 0.935、0.927、0.933和 0.941,一致性良好。2.2IDH1突變組與野生組IVIM-DWI參數(shù)比較IDH1突變組ADC、D、f值均高于IDH1野生組(均P<0.05),但D*值在兩組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)(表1,典型病例見圖 1、2,插頁)。

        表1 IDH1突變組與野生組IVIM-DWI參數(shù)的比較

        圖1 70歲男性左側(cè)額葉間變性少突星形細(xì)胞瘤患者,WHOⅢ級(jí),IDH1突變型 [a:T2WI高信號(hào);b:T1WI增強(qiáng)少許不均勻強(qiáng)化;c~f:表觀水分子擴(kuò)散系數(shù)(ADC)、真性水分子擴(kuò)散系數(shù)(D)、微循環(huán)灌注系數(shù)(D*)和灌注分?jǐn)?shù)(f)]

        圖2 43 歲女性兩側(cè)間變性星形細(xì)胞瘤患者,WHOⅢ級(jí),IDH1 野生型[a:T2WI高信號(hào);b:T1WI增強(qiáng)不均勻強(qiáng)化;c~f:ADC、D、D* 和 f]

        2.3 ROC曲線預(yù)測(cè)IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤的效能ADC、D、f值的 AUC 分別為 0.793、0.807、0.818,臨界值分別為 1.060×10-3mm2/s、0.858×10-3mm2/s、0.282,ADC預(yù)測(cè)的特異度最高,f的靈敏度最高,D*無顯著診斷效能(P=0.057)(表 2,圖 3)。

        表2 IVIM-DWI定量參數(shù)預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的效能

        3 討論

        2016年《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》顛覆性地改變了腦膠質(zhì)瘤傳統(tǒng)形態(tài)學(xué)分型方法,第一次以分子分型作為腫瘤分型的核心依據(jù),基因型結(jié)合表觀型的新分型方法增加了診斷準(zhǔn)確性[9-11]。相較于組織學(xué)分類,基因分子生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)確定腦膠質(zhì)瘤分子亞型和進(jìn)行個(gè)體化治療及判斷臨床預(yù)后具有重要意義。

        IVIM采用雙指數(shù)模型,從理論上可以將擴(kuò)散和灌注信息分離,其中,D值和ADC值與水分子擴(kuò)散相關(guān),f值和D*值與血流灌注相關(guān)。眾所周知,D值主要反映細(xì)胞密度和水分子運(yùn)動(dòng)等真實(shí)擴(kuò)散狀態(tài)。Wang等[6]認(rèn)為IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤的D值高于野生型,但其研究結(jié)果并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與病例數(shù)較小有關(guān)。本研究中,IDH1突變型的D值明顯高于IDH1野生型,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,鑒別兩者的臨界值為0.858×10-3mm2/s,AUC為0.807。同時(shí),本研究顯示低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的IDH1基因突變率高達(dá)78.9%,高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的IDH1基因突變率卻僅為5.6%[9-10],而低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度和異常增殖能力相對(duì)較低[12]。筆者認(rèn)為,IDH1基因突變型腦膠質(zhì)瘤的細(xì)胞密度較低、異常增殖能力較低,核質(zhì)比更低,細(xì)胞外間隙更大,水分子擴(kuò)散受限相對(duì)較小,故D值較高[13-14]。因此,D值在預(yù)測(cè)IDH1突變方面有一定價(jià)值。

        圖3 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(IVIM-DWI)定量參數(shù)鑒別腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變的ROC曲線

        當(dāng)b值>200 s/mm2,D值與ADC值呈正相關(guān)[15]。小樣本研究已經(jīng)提示DWI的最小ADC值可以鑒別IDH1的突變狀態(tài)[16]。有研究也證實(shí)了無論高級(jí)別還是低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤,IDH1突變型的ADC值均高于IDH1野生型[6]。本研究顯示,IDH1突變型的ADC值明顯高于野生型,鑒別兩者的臨界值為1.060×10-3mm2/s,AUC為0.793,預(yù)測(cè)的特異度最高(0.800)。這表明雖然ADC值包含了一定的灌注信息,但在預(yù)測(cè)IDH1突變方面仍有一定價(jià)值。

        IDH1基因突變的腦膠質(zhì)瘤通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子亞單位(HIF-1)的活性途徑導(dǎo)致血管生成減少[17]。依據(jù)IVIM理論,D*值反映灌注情況,其數(shù)值與毛細(xì)血管的密度相關(guān)。Wang等[6]研究顯示僅在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中,IDH1突變型的D*值較野生型低,而低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中D*值則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤內(nèi)灌注情況存在差異。本研究中,IDH1突變型腦腦膠質(zhì)瘤的D*值低于野生型腦膠質(zhì)瘤,但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,除了可能與樣變量較少、沒有對(duì)高低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤突變與否的D*值分開研究外,也一定程度提示D*值對(duì)預(yù)測(cè)IDH1基因突變價(jià)值不大。Wang等[6]研究表明僅在高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中,IDH1突變型的f值較野生型低,而低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤中沒有明顯差別。本研究中,IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤的f值顯著大于IDH1野生型,與Wang等[6]的結(jié)論有所差異。筆者認(rèn)為,與D*值反映毛細(xì)血管的密度有所不同,f值是指體素內(nèi)微循環(huán)灌注成分在整個(gè)病變組織中的所占比例,由于IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤的細(xì)胞增殖程度低、細(xì)胞密度相對(duì)較小,核質(zhì)比較低,其擴(kuò)散成分所占比例相對(duì)較低,而微循環(huán)灌注成分所占比例相對(duì)升高,所以f值升高,而IDH1野生型腦膠質(zhì)瘤恰好相反[14]。本組中,IDH1突變型腦膠質(zhì)瘤f值的ROC及靈敏度均最高,表明f值在預(yù)測(cè)IDH1基因突變方面有重要價(jià)值。

        IDH1基因突變可改變IDH1與底物親和力以及代謝的方向,使腫瘤代謝和微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。多項(xiàng)試驗(yàn)表明,IDH1突變可增加腫瘤細(xì)胞的放射敏感性[18-19]和化療敏感性[20-22]。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為手術(shù)聯(lián)合替莫唑胺(TMZ)輔助放化療等綜合治療。Rohle等[23]研究顯示,可穿過血腦屏障的小分子IDH1基因突變特異性抑制劑(AGI-5198)在體內(nèi)和體外均顯示較好的療效。AGI-5198可反轉(zhuǎn)因IDH1基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞分化改變并降低 2-羥基戊二酸(2-bydroxyglutarate,2-HG)含量。由于IDH1基因突變改變腦膠質(zhì)瘤的甲基化譜,對(duì)烷化劑化療藥的療效產(chǎn)生影響[24-25]。因此,IVIM-DWI定量預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH基因突變不僅可指導(dǎo)臨床判斷預(yù)后,而且有助于治療方案的選擇和靶向藥物的研發(fā)。本研究也存在一些局限性:首先,病例數(shù)較少;其次,研究采用回顧性分析方法,有可能漏掉一些未行IVIMDWI數(shù)據(jù)采集和分子病理檢測(cè)的病例;IVIM-DWI的參數(shù)選擇如不同的b值、TE對(duì)結(jié)果也有影響;再次,勾畫ROI僅為腫瘤增殖活躍區(qū),而未能對(duì)腫瘤的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。今后,筆者將采用前瞻性研究方法,納入不同基因型的腦膠質(zhì)瘤病例,同時(shí)采用“最大值法”、“全瘤分析法”及“瘤周分析法”評(píng)價(jià)IVIM-DWI對(duì)鑒別IDH1基因型的價(jià)值。

        總之,IVIM-DWI的定量參數(shù)ADC、D、f值在術(shù)前預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤IDH1基因突變有重要價(jià)值,以f值效能最高。

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