郭小芳，張連峰，王春峰

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

全球結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)新發(fā)患者達180萬例，死亡患者約88萬例，發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第3位和第2位，均居消化系統(tǒng)惡性腫瘤首位[1]。我國CRC新發(fā)病例數(shù)約為38.76萬，發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位，患者死亡人數(shù)約為18.71萬，居死亡瘤譜的第5位[2]。臨床上多以結(jié)腸脾曲為界，將CRC分為近端結(jié)直腸癌和遠端結(jié)直腸癌[3]。從整體來看，遠端結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍高于近端結(jié)直腸癌，但越來越多流行病學研究顯示，CRC腫瘤原發(fā)部位有向近端移位的趨勢[4-5]。本研究以脾曲為界，分析左右半結(jié)直腸癌的臨床病理特征及預后差異，旨在探索腫瘤原發(fā)部位對CRC術(shù)后患者預后的影響，為CRC患者的個體化治療提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2014年2月1日至2014年12月30日收治的接受根治性手術(shù)的382例CRC患者，其中結(jié)腸癌232例，直腸癌150例。以脾曲為界，腫瘤原發(fā)部起源于盲腸、升結(jié)腸、結(jié)腸肝曲、橫結(jié)腸，不包含闌尾的結(jié)腸癌稱為右半結(jié)腸癌(right colorectal cancer，RCC)，腫瘤原發(fā)部位位于結(jié)腸脾區(qū)、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸的稱為左半結(jié)直腸癌(left colorectal cancer，LCRC)。臨床病理分期采用由國際抗癌聯(lián)盟和美國癌癥聯(lián)合會聯(lián)合制定的第8版結(jié)直腸癌TNM分期[6-7]。所有患者均對研究知情同意，研究經(jīng)鄭州大學第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準納入標準：(1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院診治的接受結(jié)直腸癌根治術(shù)，包含腫瘤原發(fā)灶根治性切除以及轉(zhuǎn)移灶可達到R0切除的患者；(2)原發(fā)腫瘤部位在結(jié)直腸；(3)病理組織學類型為腺癌、黏液腺癌或印戒細胞癌；(4)術(shù)前未行放化療及臨床資料完整。排除標準：(1)未接受手術(shù)治療或在外院接受手術(shù)治療；(2)接受腫瘤局部切除；(3)原發(fā)灶不在結(jié)直腸的惡性腫瘤；(4)病理學類型為間質(zhì)瘤、淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、鱗癌等非腺癌系惡性腫瘤；(5)信息不完整，消化道多部位惡性腫瘤以及合并消化道以外的惡性腫瘤個人史。

1.3 資料收集收集患者的一般資料、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學資料及術(shù)后病理資料。記錄患者的總生存期(overall survival，OS)，即患者接受根治性手術(shù)至患者死亡或最后一次隨訪的時間。通過門診及住院病歷信息、電話等方式進行隨訪，隨訪截止時間為2020年7月31日，終點事件為患者死亡。本研究隨訪率達91.1%，期間90例患者死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入382例CRC患者，結(jié)腸癌232例，直腸癌150例，RCC患者141例，LCRC患者241例。其中男239例，女143例，發(fā)病年齡為26～89歲，平均(55.3±11.9)歲。CRC患者主要表現(xiàn)為血便(53.9%)、腹痛(38.2%)，部分患者表現(xiàn)為消瘦、乏力、貧血、低熱等全身癥狀(8.9%)。

2.2 左右半結(jié)直腸癌患者的一般資料RCC和LCRC患者平均發(fā)病年齡為(56.2±12.3)歲比(54.7±11.6)歲，女性患者比例為39.0%比36.5%，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與LCRC相比，RCC患者更容易出現(xiàn)術(shù)前腸梗阻，合并膽囊疾病、糖尿病及腫瘤家族史(P<0.05)。見表1。

表1 左右半結(jié)直腸癌患者的一般資料比較

2.3 左右半結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征與LCRC相比，RCC患者術(shù)前血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平更低，腫瘤長徑大，易含黏液成分及出現(xiàn)低分化，腫瘤浸潤更深，易遠處轉(zhuǎn)移，病理分期晚(P<0.05)。兩組術(shù)前癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)水平，神經(jīng)脈管侵犯，癌結(jié)節(jié)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后復發(fā)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 左右半結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料比較

2.4 術(shù)后患者死亡的危險因素分析單因素分析顯示術(shù)前腸梗阻、CEA、CA199、腫瘤部位、腫瘤長徑、分化程度、神經(jīng)脈管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復發(fā)是CRC術(shù)后患者死亡的影響因素(P<0.05)。將P<0.1的變量納入多因素Cox回歸分析顯示，患者術(shù)前CEA水平、腫瘤部位、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復發(fā)是CRC術(shù)后患者死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 CRC術(shù)后患者死亡的多因素Cox回歸分析

2.5 不同腫瘤部位CRC術(shù)后患者的生存曲線分析382例CRC患者中位生存時間為64.4個月(95% CI：61.9～66.9個月)，RCC患者中位生存時間為59.2個月(95% CI：54.6～63.8個月)，LCRC患者中位生存時間為66.2個月(95% CI：63.6～68.8個月)，LCRC患者OS優(yōu)于RCC患者，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.176，P=0.004)。見圖1。左右半結(jié)直腸癌患者1、3、5 a生存率分別為98.5%、86.7%、79.1%和87.9%、73.4%、66.1%。

圖1 左右半結(jié)直腸癌術(shù)后患者的生存曲線

3 討論

結(jié)直腸腫瘤的側(cè)向性越來越受基礎及臨床研究者的關(guān)注，原發(fā)腫瘤部位對CRC患者預后具有重要的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，RCC患者更易出現(xiàn)術(shù)前腸梗阻，合并糖尿病及膽囊疾病，伴腫瘤家族史，患者術(shù)前Hb水平更低，腫瘤長徑大，更易含黏液成分，腫瘤分化低，浸潤深，易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤病理分期晚。除術(shù)前CEA水平、腫瘤長徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期、遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復發(fā)外，原發(fā)腫瘤部位也是CRC術(shù)后患者死亡的獨立危險因素，LCRC患者的OS優(yōu)于RCC患者。

既往研究表明，RCC好發(fā)于老年女性[8]。本研究資料顯示，RCC的發(fā)病年齡、女性患者所占比例均高于LCRC，但組間差異不顯著，可能由于本樣本數(shù)量較少，研究對象均為接受R0切除術(shù)的CRC患者。Sun等[9]對不同性別左右半結(jié)直腸癌患者腫瘤基因表達和分子途徑差異分析發(fā)現(xiàn)，與女性LCRC患者相比，女性RCC患者腫瘤組織基因表達顯示出能量和營養(yǎng)代謝的減弱，尤其是5’AMP蛋白激酶α亞基下調(diào)導致ATP/AMP比值升高和抗腫瘤免疫反應的下調(diào)，而男性左右半結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中并未顯示這種基因表達差異。

薈萃分析表明，LCRC的死亡風險比RCC患者降低19%，左側(cè)原發(fā)性腫瘤的位置與死亡風險降低相關(guān)(HR：0.82，95% CI：0.79～0.84，P<0.001)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤部位位于右側(cè)結(jié)腸是CRC術(shù)后患者死亡的獨立危險因素，RCC患者術(shù)后死亡風險是LCRC患者的1.894倍(RR：1.894，95% CI：1.081～3.319，P=0.026)，RCC患者OS短于LCRC患者(59.2個月比66.2個月，χ2=8.176，P=0.004)，5 a生存率也較低(66.1% 比79.1%)。RCC患者預后差的原因可能有：(1)RCC起病癥狀隱匿，主要表現(xiàn)為貧血、乏力、消瘦等隱性癥狀，早期診斷率低，LCRC主要表現(xiàn)為血便或大便性狀改變等顯性癥狀，內(nèi)鏡早期篩查及診斷率高[11-12]。(2)RCC好發(fā)于老年女性，隨著年齡的增長，結(jié)腸癌的預后越來越差[13]。女性CRC患者腫瘤組織中能量和營養(yǎng)代謝及抗腫瘤免疫反應下降，提示預后較差[9]。(3)RCC病理類型易含黏液成分，分化程度低，腫瘤浸潤深，易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)前腸梗阻，病理分期晚。黏液腺癌通過產(chǎn)生黏液促進腫瘤細胞壁分離從而促進腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移[14]，并且對新輔助及輔助化療反應不良，黏液腺癌患者的OS更短[15]。印戒細胞癌有廣泛的壁內(nèi)浸潤和腹膜種植的傾向[16]。這些腫瘤與整體預后不良有關(guān)。(4)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high，MSI-H)是CRC患者生存良好的標志[17]。既往研究表明，MSI患者生存率比微衛(wèi)星穩(wěn)定患者生存率高15%[18]。MSI-H在近端結(jié)腸癌中比在遠端結(jié)腸癌中更常見，但近端結(jié)腸癌的BRAF突變和CpG島甲基化更為頻繁，這與預后較差有關(guān)[19-20]。(5)左右半結(jié)直腸癌患者慢性炎癥和腫瘤微環(huán)境存在差異。研究發(fā)現(xiàn)，RCC患者系統(tǒng)炎癥指數(shù)如中性粒細胞/淋巴細胞比值、血小板計數(shù)/淋巴細胞比值、系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)均低于LCRC患者，表明前者機體抗腫瘤免疫與炎癥低于后者[21]。RCC癌組織具有更多的免疫淋巴細胞浸潤，高水平的免疫激活以及高水平的VEGF表達，提示右側(cè)腫瘤具有較高細胞毒性和血管生成能力，而LCRC癌組織具有高水平的CD56+NK浸潤[22]，NK細胞通過直接細胞毒性作用和分泌細胞因子激活適應性免疫效應，從而限制腫瘤局部生長和轉(zhuǎn)移[23]。LCRC組織CD137受體信號通路和干擾素-α信號通路的激活與LCRC患者的生存呈正相關(guān)[22]?；谝陨蠙C制，RCC的OS短于LCRC患者。

本研究回顧性分析了不同原發(fā)腫瘤部位CRC患者的臨床病理特征及預后差異，從臨床病理、腫瘤分子途徑、免疫炎癥及腫瘤微環(huán)境方面探討了左右半結(jié)直腸患者預后差異的潛在機制。然而，本研究樣本數(shù)量小，研究對象選擇存在偏倚，未能考慮患者術(shù)后輔助化療及靶向治療對左右半結(jié)直腸癌患者預后的影響。未來研究有待從分子途徑及腫瘤免疫微環(huán)境、腫瘤代謝等基礎研究方面進一步探討左右半結(jié)直腸癌的差異及對預后的影響。