鮑欣然，哈敏文

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胸部腫瘤一病區(qū), 遼寧 錦州 121000)

肺癌作為目前在全世界范圍內(nèi)癌癥發(fā)病率排名首位的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類的健康，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)所占的比例約為85%[1]。有證據(jù)表明，炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成成分之一，全身性炎癥通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及腫瘤血管的生成從而起到抑制宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[2]。有研究證實(shí)機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和多種癌癥的預(yù)后相關(guān)，在諸多炎癥指標(biāo)中，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)被證實(shí)與惡性腫瘤有明顯的相關(guān)性，可為預(yù)后提供重要的信息[3]。大多數(shù)惡性腫瘤在生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中伴隨著NLR的改變，NLR可以預(yù)測(cè)肺癌患者的預(yù)后[4]。有研究指出，外周血PLR在NSCLC患者的術(shù)后輔助化療的療效評(píng)估中有重要的意義[5]。多項(xiàng)研究表明NLR、PLR與胃癌[6], 食管癌[7]，肝細(xì)胞癌[8]等多種腫瘤的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)。癌胚抗原(CEA)作為一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物存在于多種癌癥中，在結(jié)腸癌、胃癌中有預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和存活率的價(jià)值[9-10]。在臨床上，這些指標(biāo)價(jià)格低廉、易于獲取且可重復(fù)測(cè)試，本文旨在探討檢測(cè)NLR、PLR、CEA水平對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2020年1月在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院的晚期NSCLC患者135例，其中男81例，女54例，平均年齡為(59.2±8.6)歲；按病理類型分組：鱗癌56例，腺癌79例。按有無(wú)吸煙史分組，曾經(jīng)及現(xiàn)在吸煙者72例，不吸煙者63例；按ECOG評(píng)分分組：0～1分：95例，≥2分：40例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均通過(guò)組織學(xué)病理確診為NSCLC且分期為Ⅲ～Ⅳ期；②從未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；③具有完善的錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科的血常規(guī)檢測(cè)報(bào)告可用于NLR、PLR評(píng)價(jià)；④ PS評(píng)分在2分以下；⑤生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)合并兩種或兩種以上惡性腫瘤；②組織學(xué)病理為SCLC；③患有肺栓塞、急性心肌梗死、腦血栓和慢性炎癥的病史；④臨床資料不完整者；⑤使用可能影響白細(xì)胞和血小板的藥物或輸血。本課題通過(guò)錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法 所有血液標(biāo)本均為患者初次入院次日清晨采集空腹靜脈血，無(wú)溶血、脂血等現(xiàn)象，統(tǒng)一使用血細(xì)胞分析儀及其配套設(shè)施檢測(cè)血細(xì)胞相關(guān)參數(shù)。再通過(guò)錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院電子病例系統(tǒng)收集患者年齡、性別、家族史、吸煙史、病理類型、TNM分期、ECOG評(píng)分、初診為NSCLC時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及癌胚抗原等相關(guān)臨床資料。計(jì)算出患者初次治療前NLR和PLR數(shù)值，NLR：外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，PLR：外周血血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值。本研究中的分期是根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟制定的第八版肺癌分期指南行TNM分期。

1.3觀察指標(biāo) 從初次治療開始作為觀察起點(diǎn)，所有入組患者的隨訪截止日期是2020年1月31日，每半年隨訪1 次，通過(guò)門診、電話、短信等方式隨訪患者的生存狀態(tài)。4年的總生存時(shí)間(OS)是本研究中確定的終點(diǎn)，定義為自首次治療開始的時(shí)間至死亡或截止日期的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1不同NLR、PLR、CEA組臨床資料比較 高低NLR組病理類型、吸煙史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，性別、年齡、ECOG評(píng)分方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高低PLR組病理類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高低CEA組病理類型、吸煙史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1～3。

表1 高低NLR組臨床資料比較(例)

表2 高低PLR組臨床資料比較(例)

表3 高低CEA組臨床資料比較(例)

2.2NLR、PLR、CEA與晚期NSCLC患者生存時(shí)間的關(guān)系 在所有入組的晚期NSCLC患者中，低NLR組中位OS為22.8個(gè)月，高NLR組中位OS為16個(gè)月，低NLR組中位OS明顯高于高NLR組(χ2=10.05，P<0.01)。低PLR組中位OS為21.5個(gè)月，高PLR組中位OS為15.2個(gè)月，低PLR組中位OS明顯高于高PLR組(χ2=6.128，P=0.013)。低CEA組中位OS為23.2個(gè)月，高CEA組中位OS為15個(gè)月，低CEA組中位OS明顯高于高CEA組(χ2=12.18，P<0.01)。見圖1～3。

圖1 高低NLR組生存關(guān)系曲線

圖2 高低PLR組生存關(guān)系曲線

圖3 高低CEA組生存關(guān)系曲線

2.3NLR、PLR、CEA對(duì)晚期NSCLC預(yù)后的評(píng)估價(jià)值 NLR、PLR、CEA指標(biāo)的ROC曲線下面積(AUC)最大的是NLR，為0.761；與PLR、CEA的AUC比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，NLR在晚期NSCLC患者中預(yù)后的預(yù)測(cè)效能最好。見表4、圖4。

表4 NLR、PLR、CEA預(yù)測(cè)NSCLC患者預(yù)后的價(jià)值

圖4 NLR、PLR、CEA單獨(dú)預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

目前肺癌仍是全球發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，而其中NSCLC所占的比例約為85%，隨著人們對(duì)NSCLC研究的不斷深入，包括多種癌癥相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因的識(shí)別、新藥的層出不窮、多學(xué)科綜合診療的合理應(yīng)用, 使NSCLC的預(yù)后得到了顯著改善, 但是NSCLC患者的5年生存率仍不樂(lè)觀, 僅為18%[1]。

炎癥與癌癥的關(guān)系最早是由Virchow于1863年提出，目前炎癥在各種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中所發(fā)揮的重要作用已被廣泛接受[11]。炎癥反應(yīng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的應(yīng)激性反應(yīng)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到了關(guān)鍵作用[12]。惡性腫瘤的全身性炎癥被認(rèn)為是由于腫瘤細(xì)胞的缺氧或腫瘤細(xì)胞的壞死及其相關(guān)的抗凋亡信號(hào)通路激活而引起的反應(yīng)[13]。當(dāng)惡性腫瘤發(fā)生時(shí)，機(jī)體自身會(huì)釋放一定數(shù)量的炎癥介質(zhì)及趨化因子，在這種微環(huán)境下更適宜腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖，同時(shí)會(huì)減少機(jī)體自身的免疫反應(yīng)，從而起到促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展的作用[14]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在探尋與NSCLC預(yù)后相關(guān)的全身性炎癥的生物標(biāo)記物。人血中的NLR及PLR可作為評(píng)估患者的炎癥非特異性指標(biāo)，且作為血液學(xué)評(píng)價(jià)方法既方便又經(jīng)濟(jì)。包括中性粒細(xì)胞，腫瘤壞死因子，淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞介素、血小板以及C反應(yīng)蛋白(CRP)等其他因素與多種癌癥的預(yù)后有關(guān)，中性粒細(xì)胞和血小板在體內(nèi)可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展并抑制抗腫瘤免疫力[15]。當(dāng)機(jī)體發(fā)生慢性炎癥后，中性粒細(xì)胞可以從外周循環(huán)系統(tǒng)聚集到腫瘤組織[16]。從而激活了炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，例如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)核因子-κ-基因結(jié)合(NF-κB)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)，進(jìn)一步促進(jìn)了趨化因子和細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。中性粒細(xì)胞還可以通過(guò)釋放大量的活性氧(ROS)來(lái)引起細(xì)胞的DNA損傷和遺傳的不穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[17]。血小板也是外周血的主要成分之一，一方面通過(guò)分泌炎性介質(zhì)和生長(zhǎng)因子，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等，來(lái)刺激腫瘤血管的生成[18]。另一方面血液中釋放的血小板反應(yīng)蛋白會(huì)增加腫瘤細(xì)胞的黏附，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，當(dāng)腫瘤與機(jī)體相互作用的時(shí)候，會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)性血小板增多的現(xiàn)象[19]。血小板增多癥是副癌綜合征，被廣泛接受為癌癥患者的不良預(yù)后因素。而淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞則在宿主的抗腫瘤免疫中發(fā)揮著重要作用, 可以通過(guò)激發(fā)抗腫瘤免疫活性來(lái)抑制惡性腫瘤的進(jìn)展，并且治療相關(guān)的淋巴細(xì)胞減少與癌癥的預(yù)后不良相關(guān)[20]。然而，該領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一是仍然缺乏對(duì)全身性炎癥指標(biāo)的共識(shí)。因此, 外周血NLR和PLR的失衡為腫瘤患者預(yù)后提供了新的視角。

本研究顯示NLR與晚期NSCLC患者的病理類型、吸煙史有關(guān)；而PLR與晚期NSCLC患者的病理類型有關(guān)；CEA與晚期NSCLC患者的病理類型、吸煙史有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)低NLR組中位OS明顯高于高NLR組。低PLR組中位OS明顯高于高PLR組。低CEA組中位OS明顯高于高CEA組。NLR在晚期NSCLC患者的預(yù)后中預(yù)測(cè)價(jià)值最大。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道，NLR、PLR可預(yù)測(cè)三陰性乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌患者的預(yù)后，上述報(bào)道的結(jié)果與本研究結(jié)果相一致[21-23]。有研究證實(shí)晚期NSCLC中低PLR的患者對(duì)一線化療的有效率以及疾病控制率均明顯高于高PLR的患者[24]。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)檢測(cè)化療前外周血PLR水平在預(yù)測(cè)卵巢癌患者的一線化療的療效中起重要作用[25]。有研究證實(shí)大多數(shù)腫瘤可能起源于持續(xù)感染或慢性炎癥發(fā)生的部位，這些部位含有大量的白細(xì)胞和刺激腫瘤細(xì)胞增殖、遷移，細(xì)胞外基質(zhì)重塑和新血管形成的因子。在多種炎癥因子的相互作用下刺激機(jī)體發(fā)生相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng), 進(jìn)而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞過(guò)度聚集, 最終引起細(xì)胞發(fā)生氧化損傷等有害的生物學(xué)效應(yīng), 從而影響了機(jī)體內(nèi)正常的微環(huán)境, 使人體內(nèi)的正常細(xì)胞癌變?yōu)槟[瘤細(xì)胞, 并且能加速腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移，對(duì)患者的預(yù)后有著重要的意義[26]。為NSCLC的預(yù)后找到了更簡(jiǎn)單、便捷且重復(fù)性高的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

本研究顯示NLR、PLR、CEA均可作為預(yù)測(cè)晚期NSCLC預(yù)后的理想指標(biāo), 其中NLR的預(yù)測(cè)效能最佳。尚有很多問(wèn)題亟待解決，例如：①納入樣本量較少，②通過(guò)干預(yù)NLR、PLR、CEA能否改善患者總生存率，③外周血NLR、PLR的臨界值在國(guó)際上仍未有統(tǒng)一的共識(shí)，故我們選取的臨界值可能有一定誤差。需要大樣本量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步解決以上問(wèn)題。