劉 玲, 王志遠(yuǎn), 任瑞娟, 王夢(mèng)斌, 李樹(shù)軍

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 兒科, 河南 新鄉(xiāng) 453100)

人冠狀病毒包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒、2019新型冠狀病毒，以及另外4個(gè)共同點(diǎn)HCOV株(OC43、NL63、HKU1和229E)。其感染者可獲得普通感冒到嚴(yán)重呼吸道疾病不等，仍是一個(gè)重大的全球健康負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于冠狀病毒與兒童感染方面研究較少，因此本文就兒童這一特殊群體，對(duì)人冠狀病毒基本特點(diǎn)、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及治療等方面進(jìn)行綜述，從而協(xié)助臨床醫(yī)師。

1 基本特點(diǎn)

冠狀病毒是屬于Coronaviridae家族中Coronavirinae亞家族，按Nidovirales順序排列，它們重新分類(lèi)為4個(gè)屬(α、β、γ和δ)和4個(gè)譜系，即β-CoV屬(A、B、C和D)[1]。冠狀病毒在冷凍電子顯微鏡下觀察為球形，直徑約為125 nm，具有包膜、正向單鏈RNA病毒[2]。冠狀病毒顆粒中含有4種主要結(jié)構(gòu)蛋白：刺突(S)、膜(M)、包膜(E)和核衣殼(N)蛋白。S蛋白是感染過(guò)程中刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的毒力抗原，為疫苗設(shè)計(jì)重點(diǎn)。M蛋白是病毒中最豐富結(jié)構(gòu)蛋白。E蛋白在病毒內(nèi)含量較少，具有離子通道活性。N蛋白是核衣殼中唯一蛋白質(zhì)，能夠在體外結(jié)合RNA。一些冠狀病毒(特別是Beta Coronavirus亞組成員)有一個(gè)較短穗狀蛋白，稱為血凝素酯酶，是第5種結(jié)構(gòu)蛋白[1]。

冠狀病毒在自然界中較為常見(jiàn)，不同的冠狀病毒可感染多種哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)。已知可感染人類(lèi)的冠狀病毒共有7種：HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1 和MERS-CoV，以及最新類(lèi)型冠狀病毒，即源于2019年武漢肺炎事件病原體，目前國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)正式將其命名為“SARS-CoV-2”(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒2型)[3]。其中，SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2可引起致命呼吸系統(tǒng)疾病，同屬β-CoV，均來(lái)源于動(dòng)物[3-6]。冠狀病毒HcoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、HCoV-OC43是人類(lèi)上呼吸道感染常見(jiàn)病原體，每年造成15%～30%呼吸道感染[7]。人冠狀病毒對(duì)熱較為敏感，不耐酸不耐堿，病毒復(fù)制最適宜PH值為7.2，對(duì)有機(jī)溶劑和消毒劑敏感，75%酒精、乙醚、氯仿、甲醛、含氯消毒劑、過(guò)氧乙酸和紫外線均可滅活[8]。

2 流行病學(xué)

HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1每年均會(huì)引起大量感染，兒童感染頻率高于成人[9-10]。關(guān)于較早出現(xiàn)的HCoV的數(shù)據(jù)表明，4種病毒分布在世界各地，主要在冬季和早春流行，一般在兒童中僅引起輕度上呼吸道感染，在早產(chǎn)兒和患有慢性基礎(chǔ)疾病兒童中，可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重下呼吸道感染[10]。HCoV-NL63和HCoV-HKU1常與其他呼吸道病毒合并感染，主要是呼吸道合胞病毒和流感病毒[11]。

全世界共診斷出8 098例SARS病例，遠(yuǎn)低于最常見(jiàn)的呼吸道病毒(如呼吸道合胞病毒和流感病毒)流行期間發(fā)現(xiàn)的數(shù)量，SARS-CoV所涉及的兒童比例較少：<18歲患者不超過(guò)所有病例的5%[12]。截止2019年11月底，2 494例MERS-CoV確診病例，潛伏期為2～14天，病死率約34.4%，大多數(shù)發(fā)生在阿拉伯半島的國(guó)家。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，從2012年6月至2016年4月19日，兒童MERS-CoV病例共有31例，無(wú)癥狀者13例，男女之比為1.7∶1，平均年齡為(9.8±5.4)歲，最常見(jiàn)傳染途徑是家庭接觸，其中5例患兒為院內(nèi)感染；妊娠相關(guān)MERS-COV，8例對(duì)胎兒有影響，3例胎兒死亡，平均胎齡為(28.4±6.3)周[13]。關(guān)于SARS-CoV-2，目前報(bào)道的病例顯示，兒童感染率相對(duì)成人較低，發(fā)病年齡從新生兒(36小時(shí)日齡)至18歲，無(wú)性別特點(diǎn)，相對(duì)成人來(lái)說(shuō)具有聚集性發(fā)病特點(diǎn)[14-20]。其傳染源主要是已感染的肺炎患者，無(wú)癥狀感染者與處于潛伏期或恢復(fù)期患者也是主要傳染源，經(jīng)呼吸道飛沫傳播是其主要傳播途徑，亦可通過(guò)接觸傳播，目前已在糞便中檢測(cè)到病毒，有可能會(huì)通過(guò)糞便污染環(huán)境而進(jìn)行傳播，尚不能確定存在母-嬰垂直傳播、糞-口傳播可能。該病毒潛伏期一般為3～7天，多數(shù)不超過(guò)14天[14-19]。

3 臨床特點(diǎn)

3.1呼吸系統(tǒng) 眾所周知，所有冠狀病毒都會(huì)引起呼吸道感染。Ogimi等[21]研究指出，免疫功能低下兒童感染HCoV后可能更易進(jìn)展為重癥。SARS-CoV感染最嚴(yán)重且最具侵略性的是肺炎。但在兒童中，疾病嚴(yán)重程度遠(yuǎn)低于成年人。在<12歲患兒中，SARS臨床表現(xiàn)一般比>12歲患兒輕，病程較短，只有5%感染兒童入住重癥監(jiān)護(hù)病房，在小于12歲患兒中僅有<1%需要機(jī)械通氣，目前無(wú)死亡病例[12]。一項(xiàng)研究顯示數(shù)例感染SARS-CoV兒童在單獨(dú)接受支持治療后痊愈，無(wú)后遺癥[22]。

MERS-CoV感染病死率高，臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性加重，從無(wú)癥狀感染到重度肺炎伴急性呼吸窘迫綜合征，可出現(xiàn)膿毒性休克和多器官衰竭，最終導(dǎo)致死亡[23]。但是，兒童MERS-CoV 感染大多數(shù)病例是無(wú)癥狀的，患有基礎(chǔ)疾病的兒童可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重疾病[24]。關(guān)于SARS-CoV-2在兒童方面最新研究指出，整體兒童病例數(shù)較少，主要為輕型與普通型，危重癥病例更少，3例兒童危重癥病例，其中2例存在基礎(chǔ)疾病，尚無(wú)死亡病例報(bào)道[18-19，25-27]。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱最常見(jiàn)，其次為咳嗽，較少有鼻塞、流涕等上呼吸道癥狀，兒童亦存在無(wú)癥狀感染者，在病原學(xué)方面有合并其他病原體可能，與成人病例相比較，兒童病情更輕，恢復(fù)時(shí)間及排毒時(shí)間更短，預(yù)后更好[15, 18-19, 25, 27]。其他4種人冠狀病毒(OC43、229E，NL63和HKU1)臨床表現(xiàn)幾乎是相似。一項(xiàng)關(guān)于兒童急性呼吸道感染研究指出，其臨床特征為上呼吸道感染、流感樣癥狀和下呼吸道感染[11]。在大多數(shù)健康兒童中，病毒導(dǎo)致呼吸道感染癥狀較輕，在幾天內(nèi)自愈。在此次研究中也對(duì)所有感染HCoV陽(yáng)性患者的樣本進(jìn)行了11種其他常見(jiàn)呼吸道病原體的檢測(cè)，最常見(jiàn)合并感染病原體是流感和呼吸道合胞病毒[11]。

3.2呼吸外系統(tǒng) 在兒童中，從未報(bào)道過(guò)SARS-CoV感染呼吸外表現(xiàn)，如肝炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等。但是，其他HCoV都可能引起呼吸道以外其他系統(tǒng)的癥狀和體征。有報(bào)道指出腹痛，嘔吐和腹瀉可能是非SARS冠狀病毒引起急性感染最初癥狀，在糞便樣本中能夠檢測(cè)到HCoV，間接提示消化道癥狀有可能是病毒侵入腸粘膜引起的[28]。四種人冠狀病毒(OC43、229E，NL63和HKU1)與急性和慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[29-30]。有研究表明，慢性脫髓鞘小鼠可能是由另一種CoV(mouse hepatitis virus，MHV)所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞感染，其與HCoV-OC43屬于同一抗原組，具有相似結(jié)構(gòu)，間接證明HCoV-OC43可能會(huì)導(dǎo)致人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[31]。并且，MHV在神經(jīng)細(xì)胞感染期間會(huì)誘導(dǎo)分泌促炎因子，如白細(xì)胞介素(IL)1β、腫瘤壞死因子及IL-6等，在感染兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)中HCoV-OC43可能起類(lèi)似作用從而導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷[32]。HCoV-229E和HCoV-OC43感染與多種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括多發(fā)性硬化癥)發(fā)生有關(guān)，在這些疾病患者腦組織解剖中上述病毒的檢出頻率比健康患者高[33]。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)感染HCoV-HKU1的10例兒童進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)一半兒童存在熱性驚厥[30]。Esper等[34]在11例川崎病兒童中的8項(xiàng)呼吸道標(biāo)本中檢測(cè)出HCoV-NL63，在22例年齡匹配對(duì)照組中僅1項(xiàng)，表明川崎病發(fā)生可能是與HCoV-NL63感染有關(guān)。在關(guān)于SARS-CoV-2兒童病例相關(guān)文獻(xiàn)中指出，可表現(xiàn)為乏力、肌痛、惡心、嘔吐或腹瀉等肺外表現(xiàn)，如45天小嬰兒僅表現(xiàn)為頻繁嘔吐，1例危重癥兒童感染病例以腹瀉、嘔吐為首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)發(fā)熱伴呼吸急促，1例新生兒以打噴嚏、伴間斷吐奶為主要表現(xiàn)，病程中有一過(guò)性的發(fā)熱及腹瀉[16，19，26]。在最新專家共識(shí)中也指出臨床表現(xiàn)中可有意識(shí)障礙、驚厥、拒食或喂養(yǎng)困難，提醒兒科醫(yī)生需注意部分感染兒童可無(wú)呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為肺外系統(tǒng)，如消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，以減少漏診可能[15，19]。

4 輔助檢查

4.1實(shí)驗(yàn)室檢查 與成人不同，SARS-CoV-2感染患兒的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)大多正常。超敏C反應(yīng)蛋白正常或一過(guò)性升高，降鈣素原基本正常，但危重癥病例中可表現(xiàn)為CRP、乳酸脫氫酶升高現(xiàn)象[19]。

4.2病原學(xué) 關(guān)于人冠狀病毒實(shí)驗(yàn)檢查，多使用實(shí)時(shí)熒光 RT-PCR檢測(cè)進(jìn)行病毒核酸檢測(cè)。選取標(biāo)本主要是咽拭子或上呼吸道分泌物，對(duì)于MERS-CoV檢測(cè)的標(biāo)本主要是下呼吸道分泌物(支氣管肺泡灌洗液、痰)，在下呼吸道分泌物中病毒濃度最高[35]。在最新兒童SARS-CoV-2專家共識(shí)中指出選取血液及呼吸道作為檢測(cè)標(biāo)本[15, 19]。在關(guān)于1例新生兒感染病例中發(fā)現(xiàn)，該患兒咽拭子核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)為陰性，但肛拭子核酸檢測(cè)仍為陽(yáng)性，對(duì)于有消化道癥狀患兒，同時(shí)采取咽拭子及肛拭子作為標(biāo)本進(jìn)行核酸檢測(cè)可能更有意義[16]。對(duì)于危重癥疑似病例建議重復(fù)采集上呼吸道標(biāo)本，若為機(jī)械通氣可采取下呼吸道標(biāo)本[25-26]。

4.3影像學(xué)檢查 胸部正位片在疾病早期無(wú)特異性改變，漏診風(fēng)險(xiǎn)高，建議早期行胸部CT檢查，尤其采取肺部高分辨CT檢查。SARS-CoV-2感染患兒胸部影像學(xué)(包括肺部高分辨CT)提示：病變部位多位于雙肺外帶胸膜下，病變較小，雙下肺病灶較多，相對(duì)較局限，彌漫性分布相對(duì)少，較少累積多個(gè)葉段，胸膜無(wú)損，磨玻璃影不如成人典型，在胸部CT可觀察到小結(jié)節(jié)狀磨玻璃影，部分呈淡薄云霧狀[14-15, 17, 19, 36]。

5 治療及預(yù)防

到目前為止，沒(méi)有針對(duì)人類(lèi)冠狀病毒感染特效藥物，主要為對(duì)癥支持治療。關(guān)于SARS-CoV-2，可選取干擾素α霧化及干擾素α2b噴霧劑抗病毒治療，但霧化時(shí)可產(chǎn)生氣溶膠，在普通病房進(jìn)行該項(xiàng)治療時(shí)需警惕氣溶膠產(chǎn)生，有增加疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)可能[15]。對(duì)于MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2預(yù)防，強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防和早期診斷。要加強(qiáng)手衛(wèi)生，戴口罩，做好消毒，對(duì)于兒童更應(yīng)該注意玩具的消毒處理，也應(yīng)該注意各種消毒液的安全性，還需注意排泄物處理，要嚴(yán)格隔離確診及疑似患兒，直至RT-PCR檢測(cè)結(jié)果反復(fù)陰性方可接觸隔離。同樣，應(yīng)該隔離密切接觸人群，進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察，最短期限為最后一次與確診病例發(fā)生無(wú)效防護(hù)接觸或可疑暴露后14天[14-15, 19, 22-23]。

6 疫苗

尚無(wú)有效疫苗，關(guān)于MERS-CoV已經(jīng)有幾種疫苗在動(dòng)物模型中被證明是有效，最初的臨床研究已經(jīng)開(kāi)始，考慮到該疾病罕見(jiàn)性，目前疫苗接種能否在一定程度上預(yù)防感染進(jìn)行討論[37]。關(guān)于SARS-CoV-2病毒，已分離出病毒毒株，其疫苗研究已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，相信在不久的將來(lái)會(huì)進(jìn)入市場(chǎng)，應(yīng)用于臨床。確定冠狀病毒發(fā)病機(jī)制，了解宿主免疫反應(yīng)，將大大提高臨床醫(yī)務(wù)人員設(shè)計(jì)疫苗能力，減輕疾病負(fù)擔(dān)。人冠狀病毒可引起兒童感染，主要為呼吸道感染，也存在肺外表現(xiàn)，在MERS-CoV、SARS-CoV、SARS-CoV-2可引起嚴(yán)重呼吸疾病的病例中引起兒童感染較少，相對(duì)重癥病例更少，其余四種冠狀病毒可引起較多兒童感染，但多為輕癥，一般為上呼吸道感染，具有自限性。七種冠狀病毒均可采用RT-PCR進(jìn)行檢測(cè)診斷。早期診斷及標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防、及時(shí)隔離為有效的減少病毒傳播手段，目前尚無(wú)有效抗病毒藥物及疫苗，多為支持治療。