田亞麗 趙 萬(wàn) 奉 林 沈涵菁 柴曉艷 谷 敏 徐文新

(1 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院腫瘤科，江蘇省蘇州市 215153，電子郵箱：tianyalikjc@163.com；2 江蘇省蘇州市相城區(qū)漕湖人民醫(yī)院內(nèi)科，蘇州市 215131)

在所有腫瘤中，結(jié)直腸癌的發(fā)病率排第3位，病死率高居第2位，結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例數(shù)超190萬(wàn)，死亡93.5萬(wàn)人，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康[1]。在我國(guó)，不少結(jié)直腸癌患者確診時(shí)病情已經(jīng)處于中晚期，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者常無(wú)手術(shù)根治機(jī)會(huì)，化療是其主要的治療手段，其中氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合奧沙利鉑是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一[2]。然而，并非所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都對(duì)化療敏感，約半數(shù)患者無(wú)法從化療中獲益，而腫瘤耐藥是導(dǎo)致其化療失敗的主要原因[3]。

多腺苷二磷酸核糖聚合酶1[poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1]是核蛋白PARP家族的主要成員。PARP1是一種豐富的染色質(zhì)相關(guān)蛋白，具有多種細(xì)胞功能，與DNA損傷修復(fù)、染色質(zhì)重塑及轉(zhuǎn)錄調(diào)控密切相關(guān)[4]。PARP1通過(guò)檢測(cè)DNA單鏈斷裂損傷，誘導(dǎo)翻譯后多聚腺苷二磷酸-核糖基化來(lái)調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，并通過(guò)向受損部位募集多種因子來(lái)參與DNA修復(fù)進(jìn)程[5]。越來(lái)越多的研究表明，PARP1高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞化療耐藥密切相關(guān)，包括腦膠質(zhì)瘤[6]、肝癌[7]和卵巢癌[8]。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)在對(duì)奧沙利鉑耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29-OxR中PARP1蛋白呈高表達(dá)；使用金絲桃素和麥盧卡霉素下調(diào)細(xì)胞中的PARP1水平后，耐藥細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的化療敏感性可恢復(fù)[9]。除此之外，最近的研究還提示PARP1高表達(dá)與卵巢癌[10]、結(jié)腸癌[11]患者的不良預(yù)后相關(guān)。

PARP1單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)能改變PARP1蛋白的結(jié)構(gòu)[12]、生物學(xué)活性[13]，進(jìn)而增加卵巢癌[14]、甲狀腺癌[15]、腦腫瘤[16]、結(jié)直腸癌[17]的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。然而，當(dāng)前PARP1的SNP與腫瘤化療反應(yīng)、預(yù)后之間的關(guān)系仍不清楚，且有爭(zhēng)議。本研究旨在探討PARP1基因rs1136410位點(diǎn)T/C、 rs1805414位點(diǎn)T/C和rs8679位點(diǎn)T/C多態(tài)性對(duì)接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的化療反應(yīng)及生存情況的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月至2020年2月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院腫瘤科接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療的195例初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，均為漢族人，年齡25～80歲，中位年齡為56歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)確診為結(jié)直腸腺癌，且伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)法手術(shù)根治；(2)有CT可測(cè)量評(píng)估的腫瘤病灶；(3)化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖無(wú)異常；(4)預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月；(5)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀況評(píng)分<2分；(6)患者具備完全民事行為能力，且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)有化療禁忌證；(3)既往接受過(guò)抗腫瘤治療；(4)有腫瘤家族史；(5)存在第二原發(fā)腫瘤；(6)有精神病史。本研究嚴(yán)格按照國(guó)家人類(lèi)基因組研究倫理準(zhǔn)則開(kāi)展，所有受試者均自愿參加本研究并由本人簽署知情同意書(shū)，本研究通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州科技城醫(yī)院倫理委員會(huì)審查。

1.2 化療方案及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 受試者均接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療，具體劑量及用法： 奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天； 21 d為1個(gè)治療周期，每2個(gè)周期化療后行CT掃描評(píng)估療效。本研究以首次療效評(píng)估的結(jié)果進(jìn)行分析，按照RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[18]分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展，將完全緩解、部分緩解判定為化療敏感，疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展判定為化療不敏感。

1.3 DNA提取和基因型分析 首次化療前抽取肘靜脈血5 mL，采用DNA快速抽提純化試劑盒(北京普洛麥格生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：A7280100)提取血細(xì)胞DNA，分裝后置于-20℃冰箱保存?zhèn)溆谩?采用TaqMan探針?lè)z測(cè)基因型，PCR引物及探針序列由南京驥驁生物技術(shù)有限公司制備。PCR體系共10 μL，含DNA樣本1 μL、Mix 4 μL、上下游引物TaqMan探針各0.25 μL、上下游引物各0.25 μL、雙蒸水4 μL。PCR循環(huán)參數(shù)：95℃預(yù)變性10 min，95℃ 15 s，60℃ 30 s，72℃ 30 s，共45個(gè)循環(huán)。PCR在美國(guó)Applied Biosystems公司7900HT實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀上進(jìn)行，反應(yīng)過(guò)程中儀器自動(dòng)收集熒光信號(hào)數(shù)據(jù)，經(jīng)SDS軟件Allelic Discrimination終點(diǎn)分析系統(tǒng)鑒別基因型。各位點(diǎn)引物及探針如下， PARP1基因rs1136410：上游引物為5′-AGTACCACATCGTCAGTACT-3′，下游引物為5′-CATATGAGTCTGCAGTATGCT-3′，探針為FAM-TCATCTCGCTACTGCGACA-MGB，HEX-TACGTCTAGACTCATCACT-MGB；PARP1基因rs1805414：上游引物為5′-TACGATCTATGCGACCTGAC-3′，下游引物為5′-CGAGTTCAGTTGCTGCATC-3′，探針為FAM-CTACTCAGCTACCGACTGACC-MGB，HEX-CACGTCAGCCGATGACTCAG-MGB； PARP1基因rs8679：上游引物為5′-CTATCAGCTTCAGCTTCTCGATCT-3′，下游引物為5′-CTCTACTCACATTGTCATGCT-3′，探針為FAM-TATGCCAGTCTTACCTGCTG-MGB，HEX-ACTACTCTGAATGCAGCTGCT-MGB。

1.4 隨訪(fǎng) 通過(guò)電話(huà)、微信、電子郵件、信件、查詢(xún)電子病歷系統(tǒng)、登門(mén)面訪(fǎng)等方式對(duì)195例患者進(jìn)行隨訪(fǎng)。從患者確診后開(kāi)始隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2020年12月30日。本組患者隨訪(fǎng)3～42個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為30.0個(gè)月(95%CI：26.914，33.086)。有23例患者失訪(fǎng)，失訪(fǎng)者的生存時(shí)間按照刪失數(shù)據(jù)處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)評(píng)估樣本的代表性。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型分析PARP1基因SNP與患者化療敏感性的關(guān)系，計(jì)算OR值及95%CI，并經(jīng)年齡、性別、腫瘤分化程度等因素校正；采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位生存時(shí)間并繪制生存曲線(xiàn)，采用log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線(xiàn)的差異；采用Cox回歸模型評(píng)估患者生存情況的影響因素。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 195例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效評(píng)估結(jié)果 195例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，完全緩解2例(1.0%)，部分緩解 75例(38.5%)，疾病穩(wěn)定58例(29.7%)，疾病進(jìn)展60例(30.8%)，化療敏感率為39.5%(77/195)。不同臨床特征的患者之間的化療敏感率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者臨床特征與化療反應(yīng)的關(guān)系[n(%)]

2.2 195例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的基因型分布 195例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，PARP1基因的3個(gè)SNP均能被TaqMan探針?lè)鞔_基因分型。以上3個(gè)SNP位點(diǎn)基因型分布均符合群體遺傳學(xué)Hardy-Weinberg平衡(均P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 PARP1基因SNP與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療敏感性的關(guān)系 PARP1基因rs1136410位點(diǎn)基因型為T(mén)T、TC、CC的患者的化療敏感率分別為23.6%、41.8%、54.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.111，P=0.006)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，經(jīng)校正相關(guān)混雜因素，PARP1基因rs1136410位點(diǎn)基因型與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療敏感性有關(guān)(P<0.05)，攜帶TC基因型或CC基因型的患者化療敏感性高于攜帶TT基因型的患者，見(jiàn)表3。

PARP1基因位點(diǎn)rs1805414基因型為T(mén)T、TC、CC的患者化療敏感率分別為40.0%、34.3%、51.2%，rs8679位點(diǎn)基因型為T(mén)T、TC、CC的患者化療敏感率分別為31.0%、40.9%、46.9%，但這兩個(gè)基因位點(diǎn)的SNP與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的化療敏感性均無(wú)相關(guān)性(均P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 PARP1基因rs1136410、 rs1805414 和rs8679位點(diǎn)SNP與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療敏感性的關(guān)系[n(%)]

2.4 攜帶 PARP1基因不同基因型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的中位生存期的比較 195例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者總體中位生存期為17.0個(gè)月(95%CI：14.599，19.401)。PARP1基因rs1136410位點(diǎn)基因型為T(mén)T、TC、CC的患者的中位生存期分別為14.9個(gè)月、17.5個(gè)月、18.6個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.358，P=0.836)，見(jiàn)圖1A； rs1805414位點(diǎn)基因型為T(mén)T、TC、CC的患者的中位生存期分別為14.0個(gè)月、18.3個(gè)月、16.9個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.575，P=0.455) ，見(jiàn)圖1B。PARP1基因rs8679位點(diǎn)基因型為T(mén)T、TC、CC的患者中位生存期逐漸延長(zhǎng)，分別為13.9個(gè)月、18.5個(gè)月、20.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.157，P=0.006)，見(jiàn)圖2A； 將患者分為攜帶變異基因型(TC+CC)的患者和攜帶野生純合基因型(TT)的患者，前者中位生存期為19.3個(gè)月，較后者延長(zhǎng)(χ2=8.517，P=0.004)，見(jiàn)圖2B。

圖1 PARP1基因rs1136410、rs1805414位點(diǎn)不同基因型結(jié)直腸癌患者的生存曲線(xiàn)

圖2 PARP1基因rs8679位點(diǎn)不同基因型結(jié)直腸癌患者的生存曲線(xiàn)

2.5 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者生存情況的影響因素 由于僅攜帶PARP1基因rs8679位點(diǎn)不同基因型的患者中位生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，將PARP1基因rs8679位點(diǎn)SNP作為自變量，此外，為了排除混雜因素的影響，納入年齡、飲酒史、吸煙史、腫瘤分化程度等臨床病理特征作為自變量，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析(變量賦值見(jiàn)表4)。結(jié)果顯示rs8679位點(diǎn)T/C多態(tài)性仍是患者生存情況的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 Cox回歸分析的變量賦值

表5 Cox回歸分析結(jié)果

3 討 論

奧沙利鉑等鉑類(lèi)藥物可誘導(dǎo)鉑-DNA加合物形成，造成NDA鉸鏈，抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[19]。奧沙利鉑作為第三代鉑類(lèi)藥物，被廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，常與氟尿嘧啶類(lèi)藥物組成聯(lián)合化療方案。然而，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對(duì)化療的反應(yīng)表現(xiàn)出明顯差異，約半數(shù)的患者對(duì)化療并不敏感，化療耐藥是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療失敗的主要原因，這嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[20]。而藥敏性研究已證實(shí)DNA損傷修復(fù)能力增強(qiáng)是奧沙利鉑化療耐藥的主要原因[21]。PARP1基因位于第1號(hào)染色體1q41-q42，共有23個(gè)外顯子，編碼由1 014個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)。PARP1具有染色質(zhì)重塑及轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能[4]，并通過(guò)向受損部位募集多種修復(fù)因子來(lái)促進(jìn)損傷DNA的修復(fù)[5]。研究表明，PARP1高表達(dá)與鉑類(lèi)化療耐藥密切相關(guān)[8]。而在對(duì)奧沙利鉑耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞系HT-29-OxR中，下調(diào)PARP1的表達(dá)水平能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性，使細(xì)胞恢復(fù)對(duì)奧沙利鉑的敏感性[9]。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PARP1高表達(dá)與大腸癌患者的預(yù)后不良相關(guān)[11,22]。因此，我們推測(cè)PARP1基因多態(tài)性可能與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑化療敏感性及生存情況之間存在關(guān)聯(lián)。

rs1136410是PARP1基因最常見(jiàn)的非同義多態(tài)性位點(diǎn)，位于人類(lèi)聚二磷酸核糖聚合酶催化結(jié)構(gòu)域的762密碼子位置，堿基T變異為C后導(dǎo)致編碼的纈氨酸(Val)轉(zhuǎn)換為丙氨酸(Ala)，引起蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而影響PARP1的生物學(xué)功能[16]。研究顯示，PARP1基因rs1136410位點(diǎn)SNP與癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。例如，rs1136410位點(diǎn)變異等位基因C與口腔鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)(OR=1.909，P=0.029)[23]；rs1136410位點(diǎn)野生純合基因型CC還與甲狀腺癌易感性增加顯著相關(guān)(OR=1.30，P=0.05)[15]；一項(xiàng)Meta分析也提示，與TT和TC基因型相比，rs1136410位點(diǎn)CC基因型可增加胃癌、甲狀腺癌和宮頸癌等腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，PARP1基因rs1136410位點(diǎn)SNP與癌癥患者的預(yù)后也密切相關(guān)。Zhou等[25]對(duì)食管小細(xì)胞癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶rs1136410位點(diǎn)變異基因型(TC+CC)患者的中位生存期長(zhǎng)于攜帶野生純合基因型(TT)的患者(分別為17.4個(gè)月、14.8個(gè)月，P=0.032)。相反，在接受順鉑同步放化療的早期宮頸癌患者中，攜帶rs1136410位點(diǎn)C等位基因的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的總體生存期和無(wú)疾病進(jìn)展生存期明顯縮短(P=0.008、0.006)[26]。更重要的是，還有研究顯示，攜帶rs1136410位點(diǎn)CC基因型卵巢癌的患者對(duì)鉑類(lèi)藥物化療敏感，其對(duì)鉑類(lèi)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)低于TT基因型患者(校正OR=0.40，P=0.001)[27]。本研究也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果，PARP1基因rs1136410位點(diǎn)基因型與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的化療敏感性有關(guān)(P<0.05)，攜帶TC基因型或CC基因型的患者的化療敏感性分別為攜帶TT基因型患者的2.415倍、4.488倍。我們推測(cè)這可能是因?yàn)閞s1136410位點(diǎn)變異等位基因(C)引起編碼氨基酸殘基替換為丙氨酸，改變了PARP1蛋白的結(jié)構(gòu)，影響其正常的生物學(xué)活性，進(jìn)而減弱DNA修復(fù)能力，最終提升奧沙利鉑化療的敏感性。當(dāng)然，這些推論還需要更多的SNP功能學(xué)研究來(lái)證實(shí)。盡管攜帶rs1136410位點(diǎn)TC基因型或CC基因型的結(jié)直腸癌患者對(duì)化療更敏感，但這部分患者的化療獲益并未轉(zhuǎn)換為生存獲益，在本研究中我們未發(fā)現(xiàn)rs1136410位點(diǎn)SNP與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間之間存在關(guān)聯(lián)(P>0.05)。我們分析其原因如下：化療的近期療效對(duì)腫瘤無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間影響較大，而與總生存時(shí)間的關(guān)聯(lián)可能相對(duì)較小。本研究只針對(duì)一線(xiàn)化療的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，而部分患者在一線(xiàn)化療失敗后拒絕二線(xiàn)治療，即使患者接受二線(xiàn)、三線(xiàn)治療，其方案也不盡相同，且治療順序也存在差異，導(dǎo)致一線(xiàn)化療的獲益無(wú)法延長(zhǎng)總生存時(shí)間。此前尚未見(jiàn)rs1136410位點(diǎn)SNP與結(jié)直腸癌患者生存時(shí)間的研究報(bào)告，該位點(diǎn)SNP與結(jié)直腸癌患者臨床預(yù)后之間的關(guān)系仍需要更多的研究深入探討。

rs1805414 T/C位于PARP1基因第7外顯子，參與編碼PADR-1結(jié)構(gòu)域內(nèi)的第284位氨基酸殘基(Ala284Ala)，屬于同義SNP。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，rs1805414 T/C多態(tài)性與巴基斯坦人群腦腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，患者的雜合基因型(TC)頻率明顯低于對(duì)照組(OR=0.77，P=0.05)[16]。相反，在沙特阿拉伯人群中，rs1805414變異等位基因C攜帶者(包括TC、CC基因型)發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[28]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)rs1805414 T/C位點(diǎn)SNP與其他位點(diǎn)rs1136410 T/C、 rs1805404 C/T SNP組成的單體型能影響甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。然而，在本研究中我們并未發(fā)現(xiàn)rs1805414 T/C多態(tài)性與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療反應(yīng)及生存情況之間存在關(guān)聯(lián)(P>0.05)，且此前也未見(jiàn)有研究報(bào)告該位點(diǎn)多態(tài)性與腫瘤化療效果之間的關(guān)系，rs1805414 T/C多態(tài)性與腫瘤化療預(yù)后之間的關(guān)系仍不清晰，需進(jìn)一步深入研究。

rs8679 T/C位于PARP1基因3′非翻譯區(qū)中微小RNA結(jié)合位點(diǎn)，可能通過(guò)影響微小RNA與mRNA的結(jié)合而改變PARP1的表達(dá)水平[17]。一項(xiàng)雙中心病例對(duì)照研究顯示， rs8679位點(diǎn)多態(tài)性與卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[14]。此外，還有研究顯示rs8679 T/C多態(tài)性能影響結(jié)直腸癌的易感性，攜帶變異等位基因C者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[17,22]。但是，在中國(guó)磁縣人群中，并未發(fā)現(xiàn)rs8679 T/C多態(tài)性與食管鱗癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在明顯關(guān)聯(lián)[29]。此前，有一項(xiàng)研究探討了rs8679 T/C多態(tài)性與卵巢癌化療療效的關(guān)系，但未發(fā)現(xiàn)該多態(tài)性與鉑類(lèi)化療敏感性及臨床預(yù)后相關(guān)[27]。本研究結(jié)果顯示，rs8679位點(diǎn)多態(tài)性與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存情況相關(guān)，rs8679位點(diǎn)基因型為T(mén)T、TC、CC患者的中位生存期分別為13.9個(gè)月、18.5個(gè)月、20.5個(gè)月，呈逐漸延長(zhǎng)的趨勢(shì)(P<0.05)； 攜帶變異基因型(TC+CC)患者的中位生存期為19.3個(gè)月，較攜帶野生純合基因型TT的患者顯著延長(zhǎng)(P<0.05)。然而，在捷克人群中，攜帶rs8679位點(diǎn)CC基因型的結(jié)直腸癌患者在接受5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.03)[20]。這與我們的研究結(jié)論存在差異，考慮與研究對(duì)象的種族、腫瘤分期、入排標(biāo)準(zhǔn)、治療方案不同有關(guān)。此外，本研究結(jié)果顯示，攜帶rs8679位點(diǎn)TT、TC、CC基因型的患者化療敏感率分別為31.0%、40.9%、46.9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與本研究樣本量總體偏少，影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能有關(guān)。因此，需進(jìn)一步開(kāi)展更大樣本的研究來(lái)探討rs8679位點(diǎn)基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌化療過(guò)敏性之間的關(guān)系。

綜上所述，PARP1基因多態(tài)性與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者化療反應(yīng)及臨床預(yù)后相關(guān)，其中攜帶rs1136410位點(diǎn) C等位基因者對(duì)奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療更加敏感，而攜帶rs8679位點(diǎn)C等位基因攜帶者在奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱化療后可獲得更長(zhǎng)的生存期。本研究結(jié)果可能在評(píng)估轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療敏感性及生存預(yù)后方面有一定的指導(dǎo)作用。