吳 彪

閻錫蘊(yùn)

古人用“至小無內(nèi)”來形容微觀世界的邊際。但事實(shí)上，在顯微鏡發(fā)明之前，人們對于微觀世界的理解始終停留在想象的范疇。

隨著納米科學(xué)與技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人們在宏觀層面的一些固有認(rèn)知，如果從納米尺度去研究，則會有意想不到的結(jié)果。例如磁鐵，通常的認(rèn)知是金屬的、無機(jī)的、有磁性的。然而，中國科學(xué)院生物物理研究所閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)在一次偶然的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)四氧化三鐵小到納米尺度時(shí)會出現(xiàn)一種不可預(yù)見的、如同“天然酶”一樣的催化活性。當(dāng)時(shí)或許沒有人能預(yù)見到，中國科學(xué)家在毫厘之間的這項(xiàng)原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了一個(gè)全新的交叉學(xué)科領(lǐng)域。

2007年，閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)在國際上首次報(bào)道了這種神奇的納米效應(yīng)并將其命名為“納米酶”。這項(xiàng)工作受到國內(nèi)外同行關(guān)注，入選當(dāng)年中國科學(xué)十大進(jìn)展。國際同行認(rèn)為，納米酶的問世打破了有機(jī)與無機(jī)的界限，顛覆了人們的傳統(tǒng)認(rèn)知，更重要的是，納米酶可以取代天然酶而應(yīng)用于腫瘤診斷、傳染病防控和環(huán)境的治理。如今，由中國科學(xué)家提出的“納米酶”新概念和定義的“納米酶活性單位”新方法已被國際同行廣泛采用。全球已有31個(gè)國家、375個(gè)實(shí)驗(yàn)室都發(fā)表過納米酶相關(guān)的研究成果。

憑借在腫瘤生物學(xué)和納米生物學(xué)領(lǐng)域作出的原創(chuàng)性貢獻(xiàn)，團(tuán)隊(duì)帶頭人閻錫蘊(yùn)先后榮獲國家自然科學(xué)獎二等獎、全國創(chuàng)新爭先獎、Atlas國際獎、談家楨生命科學(xué)成就獎、何梁何利基金生命科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎等獎勵(lì)。

“有時(shí)候?qū)嶒?yàn)結(jié)果不是按照你的設(shè)計(jì)而呈現(xiàn)，會在探索中發(fā)現(xiàn)很多意想不到的驚喜。”回顧納米酶的發(fā)現(xiàn)過程，閻錫蘊(yùn)說，“這，就是科學(xué)的魅力?！?/p>

中國原創(chuàng)，引領(lǐng)世界

與許多偉大的發(fā)現(xiàn)相似，納米酶的發(fā)現(xiàn)源自一次“失敗”的實(shí)驗(yàn)。

當(dāng)時(shí)，閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)腫瘤新靶點(diǎn)——CD146分子。此后，他們與物理所王太宏課題組合作研究，想把CD146抗體與磁納米粒子偶聯(lián)，探索腫瘤診斷的新方法。這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)非常簡單，就是把抗體標(biāo)記在四氧化三鐵磁顆粒上，做免疫磁珠。按照科學(xué)實(shí)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，通過未標(biāo)記抗體的磁珠作為空白對照來判斷標(biāo)記是否成功。結(jié)果呈現(xiàn)了一個(gè)“詭異”現(xiàn)象：作為陰性對照的磁納米粒子不可思議地與過氧化物酶底物發(fā)生了反應(yīng)。面對這個(gè)結(jié)果，閻錫蘊(yùn)首先想到的是對照組受到了污染。為了探究污染的原因，科研團(tuán)隊(duì)換納米顆粒，換緩沖液，換酶……最后連做實(shí)驗(yàn)的學(xué)生都換了，結(jié)果還是一樣。

此時(shí)，只剩下唯一的可能——這種無機(jī)納米粒子本身具有類似酶的催化活性。為了驗(yàn)證這一猜想，閻錫蘊(yùn)請教解思深院士、顧寧院士和Sarah Perrett教授等納米材料學(xué)與酶學(xué)領(lǐng)域?qū)＜?，然后重新設(shè)計(jì)了一套實(shí)驗(yàn)，從酶學(xué)角度研究了無機(jī)納米材料的催化效率、機(jī)制和反應(yīng)動力學(xué)，并與天然酶做系統(tǒng)的比較。她和團(tuán)隊(duì)通過不斷探討、實(shí)驗(yàn)，最終證實(shí)了假設(shè)。

在證實(shí)納米材料蘊(yùn)含酶學(xué)特性的普遍規(guī)律之后，閻錫蘊(yùn)面臨的第一個(gè)挑戰(zhàn)，就是如何給這類“神奇的納米材料”取個(gè)名字?！白畛踅o的名字很長，我們總想讓這個(gè)名字能夠完整地體現(xiàn)其所有特性，如納米材料類酶催化活性、納米效應(yīng)、納米材料模擬酶等?！弊詈?，大道至簡，她們將其命名為“納米酶”。其中的“納米”不僅是指“納米材料”，還包含“納米效應(yīng)”，它是一類蘊(yùn)含酶學(xué)特性的新材料，能在溫和的生理?xiàng)l件下高效催化酶的底物，產(chǎn)生與天然酶相同的反應(yīng)產(chǎn)物，并可作為酶的替代品調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，用于疾病的診斷和治療。

2007年，閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究成果在Nature Nanotechnology發(fā)表，第一次從酶學(xué)的角度系統(tǒng)研究了無機(jī)納米材料的酶學(xué)特性。英國皇家化學(xué)會會刊發(fā)表綜述，認(rèn)為這是酶學(xué)史上一個(gè)里程碑式的事件?？梢哉f，納米酶的發(fā)現(xiàn)，模糊了無機(jī)材料與有機(jī)生物的界限，促進(jìn)了納米科學(xué)與醫(yī)學(xué)的交融。

納米酶問世以來，短短幾年間就獲得了國內(nèi)外同行的認(rèn)可：不僅被收入《中國大百科全書》；國際知名雜志《微尺度》還為其開辟了專欄，國際學(xué)術(shù)出版社Springer出版了《納米酶學(xué)》英文專著；在國際學(xué)術(shù)大會上，“納米酶”分會場迎來越來越多的同行……英國皇家化學(xué)會會刊綜述如此評價(jià)納米酶的發(fā)現(xiàn)：“改變了傳統(tǒng)觀念，開辟了新的研究方向，推動了納米材料在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用?！?/p>

2017年10月，納米酶發(fā)現(xiàn)十周年之際，閻錫蘊(yùn)主持了納米酶香山會議。在會上，來自全國20多個(gè)單位從事物理、化學(xué)、材料、生物、醫(yī)學(xué)、酶學(xué)等不同領(lǐng)域的專家一致認(rèn)為：納米酶是我國科學(xué)家開辟的新領(lǐng)域，是多學(xué)科交叉協(xié)作的典范；無論是研究論文，還是專利，我國科學(xué)家都處于國際領(lǐng)先地位。

在這個(gè)新領(lǐng)域中，閻錫蘊(yùn)和她的團(tuán)隊(duì)正承擔(dān)著中國科學(xué)院納米酶工程實(shí)驗(yàn)室的任務(wù)，那就是將納米酶的研究成果轉(zhuǎn)化為新材料、新技術(shù)和新產(chǎn)品。目前，通過與企業(yè)家的合作，納米的快速檢測新方法及產(chǎn)品已經(jīng)獲得了醫(yī)療器械證書?！爸链耍覀冴U釋了納米酶的定義，完成了納米酶從偶然發(fā)現(xiàn)到理性設(shè)計(jì)、從體外檢測到體內(nèi)治療、從書架到貨架的部分工作。”閻錫蘊(yùn)總結(jié)道。

如今，回憶發(fā)現(xiàn)納米酶的過程，閻錫蘊(yùn)說，“納米酶的發(fā)現(xiàn)，說是偶然，也是必然?！笔紫鹊靡嬗谖覈缭?1世紀(jì)初已經(jīng)全面部署了多學(xué)科交叉重大研究計(jì)劃，這為納米酶的發(fā)現(xiàn)孕育了土壤。另外，生物物理研究所時(shí)任所長饒子和院士創(chuàng)建了交叉中心。每逢周五舉辦下午茶會，研究所邀請不同學(xué)術(shù)背景的科研人員聚到一起“頭腦風(fēng)暴”，這使閻錫蘊(yùn)有機(jī)會接觸納米科技，并結(jié)識了生命科學(xué)領(lǐng)域之外的合作者。納米酶，正是在這種學(xué)科交叉的大背景下誕生的。

另一方面，則得益于實(shí)事求是的科學(xué)精神。許多年后，閻錫蘊(yùn)在接受采訪時(shí)說，“如果沒有實(shí)事求是的科學(xué)精神，我們可能不會刨根問底，最終發(fā)現(xiàn)納米酶。”

的確，了解閻錫蘊(yùn)的人都知道，這位師從貝時(shí)璋院士的女科學(xué)家，始終遵從著貝老“實(shí)事求是、敢為人先、堅(jiān)定執(zhí)著”的科學(xué)精神，回顧她的科研人生，她總是在清零、挑戰(zhàn)和創(chuàng)新中不斷前行。

2017年10月12日，閻錫蘊(yùn)（一排左五）參加第606次香山科學(xué)會議。

敢于挑戰(zhàn)，勇于清零

“盤點(diǎn)我的人生經(jīng)歷，曾有過很多次的清零和從頭開始。每次清零都要面對選擇的壓力，但是也會帶來新的機(jī)遇和希望?！遍愬a蘊(yùn)在接受采訪時(shí)曾經(jīng)這樣總結(jié)。她直言，自己能有今天的成就，得益于在人生的幾次選擇中，放棄舒適，挑戰(zhàn)自我。

1974年，閻錫蘊(yùn)高中畢業(yè)后，在一家汽車配件廠做翻砂工。她成長很快，短短幾年時(shí)間就晉升為3級工。這時(shí)，高考制度恢復(fù)了?！坝谑俏曳艞壛顺蔀?級工的夢想，開始考大學(xué)。”閻錫蘊(yùn)說。

1977年，閻錫蘊(yùn)作為“文革”后第一屆大學(xué)生考入河南醫(yī)學(xué)院。畢業(yè)后，她本應(yīng)在醫(yī)院做一名醫(yī)生，然而一個(gè)偶然的機(jī)會，讓她放棄了醫(yī)學(xué)，選擇了科學(xué)，在中國科學(xué)院這座中國最高的學(xué)術(shù)殿堂之一，開啟了她的科研之旅，再次從零開始。

1983年初到中國科學(xué)院生物物理所的她，因?yàn)獒t(yī)學(xué)背景，缺乏分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，只能從培養(yǎng)細(xì)胞的消毒、準(zhǔn)備器械這些與醫(yī)學(xué)沾點(diǎn)邊的事情干起。過了不久，實(shí)驗(yàn)室的一名研究人員生病休假，閻錫蘊(yùn)臨時(shí)接棒，負(fù)責(zé)實(shí)驗(yàn)操作任務(wù)。她如履薄冰地接下這個(gè)任務(wù)，雖然戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，卻還是成功地完成了實(shí)驗(yàn)。這次嘗試，讓閻錫蘊(yùn)初窺了科研的門徑。

轉(zhuǎn)眼之間，1年多的實(shí)習(xí)期結(jié)束了，老師們紛紛挽留她，時(shí)任所長貝時(shí)璋院士也鼓勵(lì)她。最終，閻錫蘊(yùn)決定改行，成為職業(yè)科研人員。

1989年，當(dāng)閻錫蘊(yùn)從實(shí)習(xí)研究員成長為助理研究員，有資格競選副研究員時(shí)，她再次選擇了放棄，準(zhǔn)備出國深造?！暗搅说聡也胖烙卸嗝吹牟灰?，不僅要面對語言障礙、知識匱乏，更難熬的是思親想家。當(dāng)時(shí)，我的女兒才兩歲，正是需要媽媽的時(shí)候。至今想起來還很難過，感覺對不起她?！?/p>

1993年，在德國海德堡大學(xué)獲得博士學(xué)位后，閻錫蘊(yùn)的德國導(dǎo)師Peter Traub深情挽留她時(shí)，35歲的閻錫蘊(yùn)毅然選擇了回國創(chuàng)業(yè)，使自己再次清零……

多年來，閻錫蘊(yùn)總是心懷對科學(xué)的好奇心與腳踏實(shí)地的科研精神，帶著希望，不斷前行。她也收獲了很多榮譽(yù)：2007和2012年，納米酶研究曾兩次入選年度中國十大科學(xué)進(jìn)展；2015年，納米酶的應(yīng)用研究獲Atlas國際獎；同年，她當(dāng)選為中國科學(xué)院院士，亞洲生物物理聯(lián)盟主席，成為該組織有史以來首位女主席……“許多人問我如何成功。我想說是干出來的，不僅要干，而且要持續(xù)地干。成功只是一剎那，大部分時(shí)間我們都在探索，寂寞地探索。”

轉(zhuǎn)眼之間，閻錫蘊(yùn)已經(jīng)在生物物理學(xué)領(lǐng)域探索了將近40年。在學(xué)術(shù)上有所建樹的她，非常感激恩師貝時(shí)璋的提攜，也保持著他所塑造的學(xué)術(shù)“基調(diào)”。

如今，作為一名老師，閻錫蘊(yùn)傳承“做人厚道，做事認(rèn)真，做學(xué)問實(shí)事求是”的學(xué)風(fēng)，她的認(rèn)真有時(shí)讓學(xué)生們有些“害怕”。平時(shí)開組會，從圖表的展示方式到單位的大小寫，她都嚴(yán)格按照發(fā)表文章的標(biāo)準(zhǔn)去要求自己的學(xué)生。因此，她的學(xué)生修改畢業(yè)論文10多遍是常事，有的學(xué)生甚至?xí)薷?0多遍方才達(dá)標(biāo)。有人勸閻錫蘊(yùn)降低一些標(biāo)準(zhǔn)，她卻沒有讓步，因?yàn)樵谒磥?，獲得博士學(xué)位的標(biāo)準(zhǔn)不能降低。只有嚴(yán)格要求，才是真正對學(xué)生負(fù)責(zé)。

嚴(yán)師出高徒。中國科學(xué)院院長特別獎、全國優(yōu)秀博士學(xué)位論文、中國科學(xué)院優(yōu)秀博士學(xué)位論文……這些獎項(xiàng)標(biāo)注著學(xué)生們扎實(shí)的學(xué)術(shù)功底。同樣難得的是，閻錫蘊(yùn)的兩名學(xué)生以第一作者身份，在《自然·納米技術(shù)》上先后發(fā)表論文，入選當(dāng)年中國科學(xué)十大進(jìn)展，目前已經(jīng)成為納米酶領(lǐng)域優(yōu)秀的青年科學(xué)家。

更可喜的是，目前納米酶分會已經(jīng)匯集了一大批來自不同研究領(lǐng)域的優(yōu)秀青年科學(xué)家近600名。正是他們的奉獻(xiàn)，使納米酶研究取得了長足的發(fā)展。研究經(jīng)歷10年的沉寂，近幾年呈現(xiàn)爆發(fā)趨勢，自2019年起，年發(fā)文量超過1000篇，2020年發(fā)文2500余篇，2021年超過了4500篇。在探究納米酶催化機(jī)制的同時(shí)，也創(chuàng)造出了納米酶產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)了從“書架”到“貨架”的轉(zhuǎn)變。

盡管如此，“這項(xiàng)研究還有太多的未知需要我們?nèi)チ私?，今后的研究任重而道遠(yuǎn)?！遍愬a蘊(yùn)說。

轉(zhuǎn)化應(yīng)用，造福社會

作為一類新型模擬酶，納米酶比天然酶穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)，因此可以作為酶的替代物廣泛應(yīng)用于生物、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)、環(huán)境治理和國防安全等多個(gè)領(lǐng)域。

中國科學(xué)院院士解思深曾對閻錫蘊(yùn)說：“如果你們當(dāng)年發(fā)現(xiàn)納米酶后，發(fā)個(gè)文章了事，自己不去繼續(xù)耕耘，就不會有后來的成績?！遍愬a蘊(yùn)對這句話感觸頗深：“是的，研究成果發(fā)表文章比較容易，然而我們選擇了繼續(xù)深耕的艱難路徑，面對許多質(zhì)疑，我們選擇接受并在回答質(zhì)疑的過程中成長?！?/p>

此外，閻錫蘊(yùn)和團(tuán)隊(duì)還選擇了另一條路：向成果轉(zhuǎn)化下游進(jìn)發(fā)，充分挖掘納米酶新材料的應(yīng)用潛力。當(dāng)然，這條路更加艱難、充滿挑戰(zhàn)。

2013年，閻錫蘊(yùn)在接受媒體采訪時(shí)，曾將自己的夢想概括為“One Kit，One Drug”（一種試劑，一個(gè)新藥）。

其中的試劑指的是“納米酶試紙條”。2014年，西非暴發(fā)了有史以來最嚴(yán)重的埃博拉疫情。受當(dāng)?shù)貤l件限制，那些需要特殊儀器、實(shí)驗(yàn)場所和專業(yè)人員的檢測技術(shù)很難普及。而經(jīng)濟(jì)、方便的傳統(tǒng)試紙條，卻又往往靈敏度不夠。于是，閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)同中國疾控中心高福團(tuán)隊(duì)合作，將傳統(tǒng)試紙條中的膠體金替換為磁納米酶，將靈敏度提高了100倍。

磁納米酶同時(shí)具備分離富集樣品的磁性和使底物顯色的催化活性，雙重特性讓納米酶試紙條成了一種非常理想的“平臺技術(shù)”。只要加上不同的探針，就能實(shí)現(xiàn)各種功能，應(yīng)用于醫(yī)療、法醫(yī)、海關(guān)、畜牧業(yè)等領(lǐng)域。在缺乏儀器、設(shè)備的國家和地區(qū)，小小的試紙條成為快速檢測埃博拉等瘟疫病毒的利器。

2015年年底，閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)?wèi){借這一技術(shù)獲得Atlas國際獎，這也是中國科學(xué)家首次獲得該獎。頒獎詞這樣寫道：“科技讓世界變得更美好。”2018年，納米酶試劑盒獲得醫(yī)療器械證書，這也是首例納米酶產(chǎn)品。

而其中的新藥，指的就是鐵蛋白納米藥物。閻錫蘊(yùn)團(tuán)隊(duì)研究鐵蛋白結(jié)構(gòu)與功能15年。其間，她們發(fā)現(xiàn)鐵蛋白的3個(gè)新功能：即直接靶向腫瘤，無須標(biāo)記任何靶向分子；穿越血腦屏障；發(fā)現(xiàn)載藥通道。基于這些重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，她們研制出鐵蛋白藥物載體。鐵蛋白藥物載體的最大魔力就是直接靶向腫瘤細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，從而精確地富集在腫瘤組織周圍。在腫瘤的酸性微環(huán)境中，鐵蛋白載體釋放所攜帶的化療藥物。這種對腫瘤細(xì)胞的高度選擇性是其他載體所缺乏的，也是其最大效率殺死腫瘤而免于誤傷正常細(xì)胞的原因所在。

不僅如此，鐵蛋白藥物載體作為一種天然蛋白質(zhì)，還具有很多無機(jī)納米物質(zhì)無法比擬的優(yōu)勢。一方面，它體內(nèi)生物相容性好，不易引起機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)；另一方面，它通過自組裝自動形成，顆粒均一，批次間重復(fù)性好，易于臨床轉(zhuǎn)化；此外，鐵蛋白超常的穩(wěn)定性，大幅降低生產(chǎn)難度和成本。如今，鐵蛋白納米探針及藥物載體都已處于臨床前研究階段。

夢想似乎已經(jīng)成真，但閻錫蘊(yùn)卻從未停止前行的腳步，關(guān)于納米酶的機(jī)制與應(yīng)用研究仍在繼續(xù)。近日，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過分析自然界中最主要的幾類氧化鐵，發(fā)現(xiàn)水鐵礦是一種相對專一的類過氧化氫納米酶，并且可以被細(xì)胞有效分解代謝，具有良好的生物相容性。這一發(fā)現(xiàn)為突破納米酶體內(nèi)應(yīng)用的瓶頸提供了一種新的思路，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果也為水鐵礦納米酶的體內(nèi)應(yīng)用奠定了良好的研究基礎(chǔ)。

而在科技成果轉(zhuǎn)化方面，閻錫蘊(yùn)同樣一直在路上。她積極與臨床醫(yī)生和企業(yè)合作，將最大利益讓渡給合作者，不斷推動科研成果走出實(shí)驗(yàn)室，實(shí)現(xiàn)價(jià)值最大化。

值得一提的是，由閻錫蘊(yùn)領(lǐng)銜創(chuàng)立的南京納么美科技有限公司作為她和其他創(chuàng)始成員在鐵蛋白載藥領(lǐng)域研究成果的轉(zhuǎn)化平臺，專注于鐵蛋白載藥技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的臨床應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化。公司的創(chuàng)始成員在生物物理和納米技術(shù)領(lǐng)域，尤其是鐵蛋白納米載藥領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先的地位。2020年6月，該公司以1.75億的估值完成了3000萬元天使輪融資，并在南京江北新區(qū)藥谷建設(shè)了2000平方米的試驗(yàn)和辦公總部。該公司首創(chuàng)的鐵蛋白藥物載藥系統(tǒng)可以在包載小分子藥物或者核酸類藥物后將其遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，并且可以穿越血腦屏障，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。目前，該公司已經(jīng)完成了鐵蛋白的生產(chǎn)中試研究、安全性評價(jià)及藥代動力學(xué)分布，第一個(gè)管線鐵蛋白阿霉素預(yù)計(jì)將于2022年年底開展Ⅰ期臨床試驗(yàn)，這將是世界上第一個(gè)具有主動靶向性的納米載體藥物管線。

“我們做這些事的意義，就是想推進(jìn)研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)之間的交流，使中國人自己的原創(chuàng)思想落地生根，使這些科研成果成為造福社會的濟(jì)世之花，讓我們自主研發(fā)的納米之花結(jié)出豐碩之果?！遍愬a蘊(yùn)說。