金姍靜 陳海飛 王建新

[摘要] 目的 探討阿比特龍聯(lián)合多西他賽臨床治療前列腺癌（PCa）患者的有效性及安全性。 方法 選擇2018年4月至2019年3月在我院接受治療的70例前列腺癌患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組、對照組，各35例，兩組均給予常規(guī)口服潑尼松片，對照組在此基礎上靜脈滴注多西他賽，聯(lián)合組在對照組基礎上加用阿比特龍片進行治療。比較兩組患者治療前后的特異性前列腺抗原（PSA）、血清白蛋白（ALB）、血清前蛋白（PA）及中性粒細胞計數(shù)、谷丙轉氨酶及睪酮水平，觀察兩組患者臨床療效及不良反應發(fā)生情況。 結果 兩組治療前PSA、ALB、PA、中性粒細胞、谷丙轉氨酶、睪酮指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，兩組治療后ALB、PA、谷丙轉氨酶指標升高，PSA、中性粒細胞計數(shù)、睪酮指標降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;與對照組比較，聯(lián)合組ALB、PA、中性粒細胞計數(shù)水平較高，PSA、谷丙轉氨酶、睪酮水平較低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;對照組臨床有效率低于聯(lián)合組，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;聯(lián)合組不良反應總發(fā)生率高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌患者臨床效果優(yōu)秀，優(yōu)化患者各項指標表達，且安全性更高，值得臨床應用推廣。

[關鍵詞] 阿比特龍;多西他賽;前列腺癌;特異性前列腺抗原

[中圖分類號] R737.25? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0097-04

Efficacy and safety of abiraterone combined with docetaxel in patients with prostate cancer

JIN Shanjing1? ?CHEN Haifei1? ?WANG Jianxin2

1.Operating Room， Taizhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China; 2.Uropoiesis Surgical Department， Taizhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Taizhou? ?318020， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of abiraterone combined with docetaxel in the clinical treatment of patients with prostate cancer （PCa）. Methods A total of 70 patients with prostate cancer treated in our hospital from April 2018 to March 2019 were selected. They were divided into the combination group and the control group using random number table method， with 35 patients in each group. Both groups were given conventional oral prednisone tablets. The control group were given additional intravenous docetaxel， and the combination group were given additional abiraterone tablets combined with intravenous docetaxel. The specific prostate antigen （PSA）， serum albumin （ALB）， serum proprotein （PA）， neutrophil count， alanine aminotransferase and testosterone before and after treatment were compared between the two groups. The clinical efficacy and incidence of adverse events were observed in both groups. Results There were no significant differences in PSA， ALB， PA， neutrophils， alanine aminotransferase， and testosterone indicators between the two groups before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）. After treatment， the ALB， PA， and alanine aminotransferase indicators were increased in both groups， and PSA， neutrophil count， and testosterone indicators were decreased in both groups， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of ALB， PA， and neutrophil count in the combination groups were higher than those in the control group， and the levels of PSA， alanine aminotransferase， and testosterone in the combination group were lower than those in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The clinical effective rate in the control group was lower than that in the combination group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The total incidence of adverse events in the combination group was higher than that in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Abiraterone combined with docetaxel has excellent clinical effects in the treatment of patients with prostate cancer. It can optimize expression of various indicators with higher safety. It is worthy of clinical application and promotion.

[Key words] Abiraterone; Docetaxel; Prostate cancer; Prostate specific antigen

前列腺癌（Prostatecancer，PCa）屬于泌尿科男性比較常見的惡性腫瘤疾病，患病初期沒有明顯癥狀，后期治愈難度大，且死亡率高[1]。目前前列腺癌患者接受的治療方式主要是用藥、手術抑制，但絕大部分患者在治療后，會由激素敏感性前列腺癌發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌，治療難度變高[2]。阿比特龍片作為一種高選擇性、高親和力的CYP17酶抑制劑，其自身具有起效快的藥物作用，能夠輕松阻斷前列腺組織、睪丸、腎上腺組織中癌細胞、病原體的合成[3-4]。多西他賽作為一種有絲分裂抑制劑藥物，其主要在微管/微絲蛋白系統(tǒng)中起作用，使微管/微絲蛋白形成穩(wěn)定非功能性微管束，起到抑制癌細胞增殖的作用[5-6]?；谏鲜鲅芯勘尘?，在本研究中前列腺癌采用阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療，前列腺癌患者使用阿比特龍聯(lián)合多西他賽是否更優(yōu)，對患者細胞因子功能產(chǎn)生如何影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2018年4月至2019年3月我院收治的70例前列腺癌患者，年齡22～70歲，按照隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組、對照組各35例。兩組患者一般資料比較見表1。本研究所有患者及其家屬均知情并簽署知情同意書，經(jīng)過我院醫(yī)學倫理委員會批準，自愿參與本研究。納入標準：①符合《前列腺癌早期診斷專家共識》[7]診斷標準;②年齡≥18周歲的男性;③未進行過放、化療者;④前4周內(nèi)未使用酮康唑治療者。排除標準：①有病毒性肝炎史或肝功能異常者;②隱睪、單側睪丸或缺失睪丸等先天缺陷者;③腎上腺皮質或垂體功能減退者;④近6個月內(nèi)進行過重大手術者;⑤高血壓、轉氨酶水平異常及惡性腫瘤者。

1.2 治療方法

兩組均給與常規(guī)口服潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207）5 mg，2次/d;對照組在常規(guī)基礎上采用靜脈滴注多西他賽注射液（江蘇奧賽藥業(yè)股份有限公司，批號H20064301）150 mL，2次/d;聯(lián)合組在對照組基礎上給予阿比特龍片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字J20150112，規(guī)格：0.25 g×120片）0.25 g，3次/d，空腹口服。3周為1個療程，治療總療程為6周。

1.3 檢測方法

1.3.1 樣本采集? 兩組患者接受治療后在晨起空腹狀態(tài)下，進行抽血采樣9 mL，離心12 min，收集血清備用，放于5℃低溫箱中保存、待檢;每日采集患者尿液10 mL，放于5℃低溫箱中保存、待檢。

1.3.2 兩組治療前后PSA、ALB、PA、谷丙轉氨酶水平表達檢測方法? 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測PSA、ALB、PA、谷丙轉氨酶指標，樣本采集、保存參照1.3.1;提前30 min取出西卡林試劑盒（SIKARU，加拿大），放置室溫;將濃縮洗滌液以1∶30的比例用雙蒸水稀釋;配置酶結合物工作液，用試劑稀釋液稀釋濃縮酶結合物（1∶100）產(chǎn)生酶結合物工作液;打開試劑盒，將試劑稀釋液混合樣本添加于西卡林試劑盒酶標板孔中，放置10 min，觀察數(shù)值并記錄樣本濃度;將不同濃度樣本加入樣本孔中，在每個樣本孔中加入5 μL樣本稀釋液和樣本，再依次加入50 μL生物素化抗體工作液，使用封板膠紙密封反應孔，放置30 min，讀取數(shù)值;清洗酶標板孔5次，每孔加洗滌液350 μL，30 s后清理孔內(nèi)液體，用吸水紙干燥;使用普卡自動微粒免疫器（PUKEI日本）再次測試樣本PSA、ALB、PA、谷丙轉氨酶濃度并記錄;對PSA、ALB、PA、谷丙轉氨酶指標進行檢測，在酶標儀上450 nm波長下調節(jié)、讀取指標數(shù)值。

1.3.3 兩組治療前后中性粒細胞、睪酮水平表達檢測方法? 使用免疫組織化學法檢測，從低溫箱中取出患者尿液樣本，接著將所有器具經(jīng)高壓滅菌處理后，收集總RNA并由其逆轉錄生成cDNA，利用樣本尿液配備濃度3 μL的RNA反應體系，準備mmvl、dNTPS、5rt緩沖溶液0.78 L、132 μL、0.26 μL，在室溫下，反應30 min。然后，配備RT-PCR反應測定體系，其包括cDNA、引物及探針化合物、無核酸酶水、一般化合物分別為1.79 μL、7.46 μL、1.98 μL、120 mL，內(nèi)參基因為睪酮指標。上游：5’-GCCTCTCCAAGGAAGAATCC-3’，下游：5’-TCCTGTTGTTGGACAGGTCA-3’，開始化學反應，97℃下反應0.3 h，之后降至56℃，再反應120 s，反復50次。中性粒細胞、睪酮表達量經(jīng)2-△△ct計算得到。

1.3.4 療效評價標準? 參考世界衛(wèi)生組織（WHO）實體腫瘤評價標準，完全緩解（CR）：病灶完全消失且未出現(xiàn)新的腫瘤;部分緩解（PR）：病灶直徑減少>50%;穩(wěn)定（SD）：病灶直徑減少<50%或者增大<20%，未出現(xiàn)新的腫瘤;進展（PD）：原有病灶增大或者出現(xiàn)新的病灶?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。記錄兩組患者治療期間低血鉀、高血糖、體液潴留、脫發(fā)等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析處理。計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、PSA、Gleason評分、骨轉移病灶數(shù)、轉移情況相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后PSA、ALB、PA表達比較

兩組治療前PSA、ALB、PA比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，兩組治療后ALB、PA指標升高，PSA指標降低，聯(lián)合組ALB、PA水平高于對照組，PSA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后中性粒細胞、谷丙轉氨酶、睪酮表達比較

兩組治療前中性粒細胞、谷丙轉氨酶、睪酮比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前比較，兩組治療后中性粒細胞計數(shù)、睪酮指標降低，谷丙轉氨酶指標升高，聯(lián)合組中性粒細胞計數(shù)指標高于對照組，谷丙轉氨酶、睪酮指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組患者臨床療效比較

對照組臨床總有效率略低于聯(lián)合組，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組患者治療后不良反應比較

聯(lián)合組治療后不良反應總發(fā)生率稍高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

前列腺癌在癌癥發(fā)病率中名列前茅，屬于前期隱蔽性非常高的惡性腫瘤疾病[9-11]。引起前列腺癌的主要原因是癌細胞內(nèi)被雄激素持續(xù)刺激所致，故前列腺癌發(fā)病快，死亡率高，給患者及家屬帶來經(jīng)濟、心理上的雙重壓力[12]。目前臨床上已有研究將阿比特龍聯(lián)合多西他賽應用于前列腺癌患者的治療追蹤，結果發(fā)現(xiàn)，阿比特龍聯(lián)合多西他賽可明顯改善前列腺癌患者臨床癥狀，促進疾病恢復。

細胞色素P45017A1（CYP17A1）酶在雄激素合成的生化途徑上是催化生成合成雄激素所必須的前提產(chǎn)物，并且是腎上腺及前列腺癌細胞合成雄激素的重要途徑[13]。PSA作為前列腺管分泌的一種無活性特異性蛋白，其水平的高低可以用來辨別前列腺組織是否發(fā)生病變[14]。而前列腺組織分泌的特異性前列腺抗原進入血液循環(huán)中后與發(fā)生病變所引起的局部炎癥組織反應，從而引起淋巴細胞與上皮細胞受損[15]。血漿中大量存在著ALB、PA，其主要參與臟器和組織修復過程，其水平的高低主要反映全身炎癥程度表現(xiàn)，導致ALB、PA水平指標異常的原因為前列腺癌導致部分臟器損壞而引起病原菌侵入[16]。本研究結果表明，兩組治療后ALB、PA指標升高，PSA指標降低，聯(lián)合組ALB、PA水平高于對照組，PSA水平低于對照組。結果表明，阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌效果顯著，兩者聯(lián)合可改變患者免疫功能，起到提升抵抗力等作用。

多西他賽作為一種細胞毒性化療藥物，可以誘導腫瘤細胞代謝、凋亡[17-19];阿比特龍作為一種細胞色素酶抑制劑，完全抑制睪丸所分泌的雄激素，同時阿比特龍對細胞色素酶CYP17的活性產(chǎn)生抑制效果，進一步抑制腎上腺及前列腺組織中癌細胞合成分泌雄激素，從而延緩疾病進展[20-22]。本研究結果中，聯(lián)合組治療后的中性粒細胞計數(shù)、谷丙轉氨酶水平、睪酮水平均得到明顯改善，部分使用阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療的患者出現(xiàn)高血糖、脫發(fā)等藥物不良反應，但大多不良反應并不需要臨床干預，采用阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌安全性很高。本研究結果顯示，阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療能顯著延長前列腺癌患者的終點指數(shù)（總生存時間），阿比特龍聯(lián)合多西他賽治療前列腺癌臨床具有可行性，能有效抑制疾病進展。

綜上所述，治療前列腺癌使用阿比特龍聯(lián)合多西他賽效果明顯，優(yōu)化患者各指標表達，有效緩解臨床癥狀，促進細胞免疫功能指標恢復，安全性很高，值得臨床應用推廣。

[參考文獻]

[1] 潘悅，鄭克文，陳偉.CIP2A在高危局限性前列腺癌中的表達及臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（2）：49-51.

[2] 胡玉潔，潘虹，蔣夢捷，等.戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療轉移性前列腺癌術后患者的臨床效果[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（24）：17-20.

[3] 楊濤，那扎羅.阿比特龍藥物代謝在前列腺癌治療中的意義及研究進展[J].中國男科學雜志，2021，35（1）：60-63.

[4] 蘇夢，宋娟，張伶俐.阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療晚期轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療效觀察[J].浙江臨床醫(yī)學，2021，23（6）：871-872，875.

[5] 秦慶偉，李那，王勝，等.多西他賽化療對局限期高危前列腺癌療效及安全性的薈萃分析[J].中華泌尿外科雜志，2019，40（11）：853-858.

[6] 段麗群，張曲，劉三河，等.多西他賽再挑戰(zhàn)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療效及預后因素[J].腫瘤防治研究，2019，46（9）：819-824.

[7] 中華醫(yī)學會泌尿外科學分會前列腺癌聯(lián)盟.中國前列腺癌早期診斷專家共識[J].中華泌尿外科雜志，2015， 36（8）：561-564.

[8] 徐梓寧，黃敬君，周娟，等.程序性死亡受體-1單抗在肝動脈化療栓塞輔以分子靶向藥物治療后進展期肝細胞癌的療效分析[J].中華內(nèi)科雜志，2021，60（7）：630-636.

[9] 王俊濤，王懸，于潔，等.益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉治療前列腺癌骨轉移疼痛的臨床觀察[J].中醫(yī)藥學報，2021，49（2）：67-70.

[10] 彭世榮，馬曉明，李澤安，等. 神經(jīng)膠質瘤腫瘤抑制因子候選區(qū)基因1對前列腺癌細胞增殖及遷移能力的影響[J]. 中華實驗外科雜志，2021，38（6）：1053-1055.

[11] 何清柳，張建育，顏醒愚.伊班膦酸鈉與唑來膦酸治療前列腺癌骨轉移的臨床療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（30）：83-85.

[12] Miyahira AK，Sharp A，Ellis L，et al. Prostate cancer research：The next generation; report from the 2019 Coffey-Holden Prostate Cancer Academy Meeting[J].Prostate，2020，80（2）：113-132.

[13] Lu S，Zhong J，Zhang Y，et al. CYP17A1 polymorphisms are linked to the risk of coronary heart disease in acase-control study[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2019，74（2）：98-104.

[14] 李梅桂，黃國定，劉海劍，等.間歇性內(nèi)分泌輔以中藥治療晚期前列腺癌的療效及對PSA、VEGF和免疫功能的影響[J].腫瘤藥學，2021，11（3）：337-341.

[15] 王雅麗，紅華，吳國柱，等.前列腺鈣化、PSA、Gleason評分與前列腺癌骨轉移的相關性分析[J].中國超聲醫(yī)學雜志，2020，36（5）：458-462.

[16] 林鑫，翟泰宇，孫軼華.血清C-反應蛋白與血清白蛋白的比值與惡性腫瘤患者預后評估的關系[J].標記免疫分析與臨床，2019，26（10）：1778-1781.

[17] 魏松長，楊紅琪，張宏娟，等.RON蛋白與CXC趨化因子受體4蛋白的表達與去勢抵抗型前列腺癌患者阿比特龍耐藥的相關性[J].中國臨床藥理學與治療學，2021，26（4）：414-422.

[18] 黃荏釗，鄭銳年，梁鎮(zhèn)鋒，等.阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的對比研究[J].新醫(yī)學，2021，52（5）：365-370.

[19] 胡林軍，李長嶺，壽建忠，等.多西他賽治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的耐受劑量及其與預后的關系[J].中華泌尿外科雜志，2019，40（1）：31-36.

[20] 趙宏毅，王亮.唑來膦酸聯(lián)合多西他賽治療雄激素非依賴性前列腺癌[J].實用醫(yī)學雜志，2019，35（16）：2633-2636.

[21] 李鑫釗，劉大闖，梁清，等. 醋酸阿比特龍、多西他賽分別聯(lián)合潑尼松治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌療效比較[J]. 山東醫(yī)藥，2021，61（20）：79-81.

[22] 王慧，趙善坤，劉世雄，等. 再次服用阿比特龍治療轉移性前列腺癌的價值[J]. 中國全科醫(yī)學，2021，24（26）：3387-3391.

（收稿日期：2021-08-09）