倪俊杰

天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院，天津 301700

流行病學(xué)研究顯示［1］，兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的發(fā)病率目前在3%左右，其發(fā)病機(jī)制主要是上氣道的狹窄和阻塞［2-3］。臨床表現(xiàn)為打鼾、張口呼吸、呼吸暫停等，嚴(yán)重影響患兒的睡眠質(zhì)量。正常的睡眠是兒童正常分泌生長(zhǎng)激素的重要條件，不良的睡眠可能導(dǎo)致生長(zhǎng)激素分泌不足，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。同時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間地張口呼吸對(duì)兒童的口腔頜面部發(fā)育會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，造成發(fā)育畸形。對(duì)于癥狀較為嚴(yán)重的OSAHS 患兒應(yīng)予以手術(shù)治療，但手術(shù)有一定創(chuàng)傷且在全麻下進(jìn)行，因而部分患兒家屬難以接受。最近國(guó)外有研究報(bào)道白三烯拮抗劑孟魯斯特鈉可以通過(guò)縮小肥大的咽扁桃體來(lái)緩解OSAHS 患兒臨床癥狀，有望使病情緩解［4］。但國(guó)內(nèi)鮮有此方面的報(bào)道。因此本研究探討孟魯斯特鈉治療OSAHS 臨床療效及對(duì)血清半胱氨酸白三烯（CysLTs）表達(dá)的影響。

1 材料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

單臂開(kāi)放前后對(duì)照前瞻性臨床研究。

1.2 臨床資料

2018 年3 月年至2020 年6 月天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀確診為OSAHS 患兒62例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜16 周歲；符合OSAHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)；PSG 監(jiān)測(cè)夜間睡眠過(guò)程中阻塞性呼吸暫停指數(shù)＞1 次/h，或阻塞性呼吸暫停指數(shù)＞5次/夜；近親屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、糖尿病患兒；近期服用過(guò)白三烯拮抗劑（孟魯司特鈉）；正在應(yīng)用激素患兒；已摘除腺樣體患兒。

1.3 藥物儀器與設(shè)備

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀，購(gòu)自澳大利亞Compumedics公司；全自動(dòng)生化分析儀，購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司；人半胱氨酸白三烯酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，購(gòu)自上海春曉生物技術(shù)有限公司。

1.4 治療方法

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)：兩組受試患兒經(jīng)過(guò)夜間連續(xù)檢查至少7 h 睡眠監(jiān)測(cè)。同步記錄胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)、口鼻氣流等。同時(shí)測(cè)量患兒身高、體質(zhì)量、頸圍，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。標(biāo)本采集：多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)檢查當(dāng)天清晨空腹靜脈采血3 mL，置于管中，以3 000 r/min 離心10 min，分離血清后，取上層血清置-80 ℃冰箱保存?zhèn)錂z測(cè)。血清CysLTs 檢測(cè)采用競(jìng)爭(zhēng)性酶聯(lián)免疫吸附法，根據(jù)試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.5 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

觀察記錄患兒治療前1周及治療結(jié)束后1周響鼾、不安寧地睡眠或頻繁覺(jué)醒、鼻塞張口呼吸、頻繁上呼吸道感染及流涕評(píng)分情況及治療前后血清CysLTs 變化情況。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：未觀察記錄到上述癥狀1 分；幾乎沒(méi)有（極少）記錄到2 分；很少記錄到3 分；偶爾記錄到4 分；常有5 分；大部分時(shí)間6 分；每時(shí)每刻7分。分值越高表示患兒癥狀越嚴(yán)重［5］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組患兒一般情況

入組患兒年齡為（7.8±3.6）歲，男37 例，女25 例，具體情況見(jiàn)表1。

表1 臨床一般情況比較

2.2 治療前后癥狀評(píng)分

治療12周后患兒響鼾、不安寧睡眠或頻繁醒覺(jué)、鼻阻塞而張口呼吸等癥狀評(píng)分顯著低于治療前且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后患兒癥狀評(píng)分比較（分，）

表2 治療前后患兒癥狀評(píng)分比較（分，）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 血清CysLTs 水平比較

治療前血清CysLTs 為（698.23±78.66）ng/L，治療12 周后為（456.88±60.12）ng/L，治療后顯著降低（P＜0.05），圖1。

圖1 患兒治療前后血清CysLTs水平比較

2.4 遠(yuǎn)期隨訪

對(duì)患者治療后進(jìn)行為期12 個(gè)月的隨訪，其中癥狀復(fù)發(fā)者（癥狀評(píng)分＞治療12 周時(shí)1.5 倍）18 例，無(wú)復(fù)發(fā)者44 例。復(fù)發(fā)組治療12 周時(shí)CysLTs 水平顯著高于對(duì)照組［（478.3±54.2）vs（431.2±65.9），P＜0.05］，圖2。以治療12周時(shí)CysLTs水平為參考預(yù)測(cè)患兒復(fù)發(fā)的敏感性為72.73%（95%CI：57.21%～85.04%），特異性為66.67%（95%CI：40.99%～86.66%），ROC 曲線下面積為0.75（95%CI：0.625 8～0.870 5），圖3。

圖2 復(fù)發(fā)和無(wú)復(fù)發(fā)組患兒血清CysLTs分布圖

圖3 復(fù)發(fā)和無(wú)復(fù)發(fā)組患兒治療12周時(shí)血清CysLTs水平預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的ROC曲線

2.5 CysLTs 水平與患者癥狀復(fù)發(fā)的關(guān)系

根據(jù)治療12 周后CysLTs 水平中位數(shù)（445.10 ng/L）分為CysLTs 高表達(dá)（n=30）和低表達(dá)（n=32）組，高表達(dá)組治療后12 個(gè)月復(fù)發(fā)12 例，低表達(dá)組復(fù)發(fā)6 例，高表達(dá)組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.38,95%CI：0.15～0.97）顯著高于低表達(dá)組（P＜0.05），見(jiàn)圖4。

圖4 CysLTs高低表達(dá)組患兒12個(gè)月隨訪復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較

2.6 不良反應(yīng)

服藥期間發(fā)生患兒頭痛1 例，惡心嘔吐1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.23%。

3 討論

孟魯司特為CysLTs 受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的CysLTs 受體，通常被認(rèn)為在運(yùn)動(dòng)和阿司匹林誘導(dǎo)的哮喘的治療中具有明顯作用［6-7］。它也被用作哮喘患者的附加治療，這些患者的哮喘通過(guò)吸入性皮質(zhì)類固醇單一療法或長(zhǎng)效β2-激動(dòng)劑和吸入性皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合療法控制不佳。然而，最近有報(bào)道稱孟魯司特具有次級(jí)抗炎特性。這些活性使孟魯司特能夠靶向嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，尤其是皮質(zhì)類固醇不敏感的中性粒細(xì)胞，這表明該藥物可能具有更廣泛的抗炎活性［8］。因此，孟魯司特在間歇性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、OSAHS的治療中可能具有一定療效［9］。

目前研究已證實(shí)孟魯司特鈉可以緩解哮喘患兒的臨床癥狀，減少哮喘的發(fā)作次數(shù)。同時(shí)近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS的病因和發(fā)病機(jī)制，除了與上氣道梗阻有關(guān)外還與體內(nèi)的炎癥因子有關(guān)［3］?；純阂归g低氧可誘發(fā)體內(nèi)細(xì)胞因子增多，進(jìn)而激活相關(guān)炎癥因子，導(dǎo)致患兒OSAHS 進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。研究報(bào)道CysLTs 為體內(nèi)重要的炎癥因子，參與體內(nèi)多種炎癥反應(yīng)過(guò)程。CysLTs 相關(guān)的炎癥過(guò)程可能影響患兒呼吸道黏膜，造成黏膜水腫及卡他癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致咽喉部塌陷，從而加重OSAHS 癥狀［10］。已有國(guó)外研究報(bào)道［11］，孟魯司特鈉口服可緩解OSAHS 患兒臨床癥狀，部分患兒通過(guò)長(zhǎng)期口服孟魯斯特咽扁桃體明顯縮小。國(guó)內(nèi)梁振江等［12］報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于孟魯司特鈉治理兒童OSAHS的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，研究認(rèn)為與空白對(duì)照組比較孟魯司特鈉組患兒有一定的臨床療效，可緩解部分患兒響鼾、不安寧睡眠或頻繁醒覺(jué)癥狀。對(duì)于服藥后癥狀無(wú)明顯緩解者可再考選擇手術(shù)治療。

在本研究中，我們采用開(kāi)放性前后對(duì)照研究，探討孟魯司特鈉對(duì)兒童OSAHS 臨床療效，結(jié)果認(rèn)為魯斯特鈉可顯著緩解OSAHS 患兒臨床癥狀，其作用機(jī)制可能是通過(guò)降低血清CysLTs 水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，患者的癥狀緩解程度和復(fù)發(fā)水平與治療后CysLTs 水平有關(guān)，治療12 周后CysLTs 水平越高，其隨后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越高。因此提示，CysLTs 治療后水平可作為OSAHS 療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且具有較高的敏感性和特異性。同時(shí)，部分患兒效果并不理想，對(duì)于癥狀較重，服藥后無(wú)緩解的患兒建議手術(shù)治療。

但研究也存在一定的局限性，首先納入的患兒數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，因而統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不高；其次，研究未設(shè)置對(duì)照組，其與其他藥物或標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)直接比較。因此，后續(xù)應(yīng)加大樣本量進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪并設(shè)置對(duì)照組，提高結(jié)論的可靠性。