劉歡歡 閆麗紅 曲泓宇 李永欣 劉軍軍 閆軍偉 李 瑋 郭明金

青島大學(xué)附屬醫(yī)院血管外科，山東 青島 266000

急性肺栓塞是由體內(nèi)異常物質(zhì)阻塞肺動(dòng)脈管腔所引起的病理生理改變的總稱，是繼發(fā)于心血管疾病和腦卒中的第三大心血管死亡事件[1]。臨床上根據(jù)病情的嚴(yán)重程度將急性肺栓塞進(jìn)行危險(xiǎn)分層，分為高危、中危和低危。2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)又將中危急性肺栓塞細(xì)分為中低危和中高危[2]。《急性肺栓塞診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2015）》[3]規(guī)范了低危和高危急性肺栓塞的治療方式，但對(duì)中危急性肺栓塞，尤其是中高危急性肺栓塞的治療方式尚存在爭(zhēng)議[4-5]。近年來(lái)，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，導(dǎo)管引導(dǎo)介入治療在肺栓塞治療中療效顯著。本研究探討血管腔內(nèi)治療中高危急性肺栓塞患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2019年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治行血管腔內(nèi)治療的中高危急性肺栓塞患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肺動(dòng)脈血管成像（computed tomographic pulmonary arteriography，CTPA）證實(shí)為肺栓塞；（2）既往無(wú)肺栓塞病史；（3）病程在2周以內(nèi)，且D-二聚體＞500 μg/L；（4）無(wú)溶栓或抗凝禁忌證；（5）無(wú)腎功能異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生存期＜1年；（2）活動(dòng)性出血或已知有出血傾向者；（3）既往存在嚴(yán)重心肺功能不全患者；（4）對(duì)造影劑過(guò)敏者。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入70例中高危急性肺栓塞患者，男性38例，女性32例；年齡18～84 歲，平均（56.90±15.41）歲；雙側(cè)栓塞59例，左側(cè)2例，右側(cè)9例；合并下肢深靜脈血栓形成患者60例；患高血壓19例、糖尿病10例、冠心病12例、高脂血癥2例。所有患者均符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療專家共識(shí)（2015）》[3]對(duì)中高危急性肺栓塞患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，但存在右心功能不全表現(xiàn)（超聲心動(dòng)圖或胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影證實(shí)的右心功能不全及心肌受損生物標(biāo)志物升高）?；颊吲R床表現(xiàn)主要為呼吸困難、胸痛、心悸、咯血和突發(fā)暈厥等。

1.2 血管腔內(nèi)治療方法

術(shù)前均向患者及家屬告知治療方案、風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥等。所有患者入院后均要求絕對(duì)臥床、持續(xù)心電監(jiān)護(hù)、高濃度吸氧，建立外周或中心靜脈通路，同時(shí)給予低分子肝素標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療，并常規(guī)監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、凝血常規(guī)等指標(biāo)。對(duì)于存在下肢深靜脈血栓形成患者行下腔靜脈濾器植入，防止下肢深靜脈血栓脫落而加重癥狀。在局部麻醉下沿導(dǎo)絲、鞘管將4 F豬尾導(dǎo)管經(jīng)右心房、右心室置入左右肺動(dòng)脈分叉處，推注造影劑實(shí)施肺動(dòng)脈造影以明確栓塞部位、大小、栓塞程度及范圍。對(duì)病變部位使用肺動(dòng)脈球囊（4 mm×40 mm），由二級(jí)分支、一級(jí)分支及肺動(dòng)脈主干依次擴(kuò)張，利用球囊的壓力使血栓粉碎、脫落，迅速開通閉塞段的肺動(dòng)脈。上述操作完成后留置5 F溶栓導(dǎo)管于肺動(dòng)脈栓塞部位繼續(xù)行溶栓治療。術(shù)中推注200×103U尿激酶溶栓治療，所有手術(shù)操作均由同一術(shù)者完成。

1.3 術(shù)后管理

患者術(shù)后返回病房監(jiān)測(cè)生命體征變化，并經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)泵入和脈沖式推注尿激酶，總劑量（600～800×103）U/d，治療3～5 d后復(fù)查肺動(dòng)脈造影。每隔12 h復(fù)查血常規(guī)和血凝常規(guī)，溶栓過(guò)程中若纖維蛋白原低于1.5 g/L，尿激酶用量減半；纖維蛋白原低于1.0 g /L停止溶栓治療；若血小板降低超過(guò)原正常值（100～300）×109/L半且持續(xù)性下降或血小板降至100×109/L以下，則停止肝素抗凝治療，改為口服利伐沙班繼續(xù)抗凝治療。

1.4 觀察及判定指標(biāo)

手術(shù)成功判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)溶栓導(dǎo)管復(fù)查肺動(dòng)脈造影，若造影結(jié)果提示肺實(shí)質(zhì)顯影良好或肺動(dòng)脈主干血栓負(fù)荷較術(shù)前減少50%以上且患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)或消失，則拔出導(dǎo)管及鞘管。記錄患者治療前及溶栓結(jié)束后1 d的臨床指標(biāo)（心率、呼吸頻率及血氧飽和度）變化情況。采用超聲心動(dòng)圖和血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)評(píng)估患者右心功能，比較患者治療前和溶栓結(jié)束后1 d右心室/左心室舒張末期內(nèi)徑（right ventricle-to-left ventricle，RV/LV）、肺動(dòng)脈壓力（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）和腦鈉肽（brain natriuretic marker，BNP）的變化情況。

記錄溶栓過(guò)程中的出血、導(dǎo)管相關(guān)感染及死亡情況。其中根據(jù)全球應(yīng)用鏈激酶和組織型纖溶酶原激活劑治療閉塞冠狀動(dòng)脈試驗(yàn)定義的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)患者出血嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：嚴(yán)重出血，顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要緊急干預(yù)的情況；中度出血，需要輸血治療但不會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變；輕度出血，不符合上述兩種情況的出血。

出院后第1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括患者臨床癥狀和體征、心臟超聲，必要時(shí)行CTPA檢查，評(píng)估有無(wú)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓及血栓復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示；計(jì)量資料以（±s） 表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo)比較

70例患者均成功實(shí)施血管腔內(nèi)治療，手術(shù)成功率為100%。溶栓結(jié)束后1 d，70例患者心率和呼吸頻率低于治療前，血氧飽和度高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）。（表1）

表1 70例患者治療前及溶栓結(jié)束后1 d臨床指標(biāo)比較（±s）

表1 70例患者治療前及溶栓結(jié)束后1 d臨床指標(biāo)比較（±s）

時(shí)間 心率（次/分鐘）呼吸頻率（次/分鐘）血氧飽和度（%）治療前 94.71±17.12 20.76±3.45 92.90±2.55溶栓結(jié)束后1 d 83.23±6.61 18.89±1.94 96.40±2.15 t值 6.640 5.672 13.911 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 右心功能比較

溶栓結(jié)束后1 d，70例患者的RV/LV、PASP、BNP、cTnⅠ水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）。（表2）

表2 70例患者治療前及溶栓結(jié)束后1 d右心功能比較（±s）

表2 70例患者治療前及溶栓結(jié)束后1 d右心功能比較（±s）

注：1 mmHg＝0.133 kPa

時(shí)間 RV/LV PASP（mmHg）BNP（pg/ml）cTnⅠ（pg/ml）治療前 1.49±0.3356.53±10.76304.71±92.070.22±0.57溶栓結(jié)束后1 d 1.03±0.19 33.83±8.07 113.97±43.500.04±0.01 t值 18.522 18.077 19.464 29.638 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不良事件發(fā)生情況

溶栓過(guò)程中3例患者出現(xiàn)輕度出血，表現(xiàn)為穿刺部位出血，給予彈力繃帶加壓包扎后停止出血。1例患者出現(xiàn)中度出血，表現(xiàn)為消化道出血，給予床旁拔出溶栓導(dǎo)管并輸注2 U紅細(xì)胞后癥狀緩解；溶栓過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重出血、導(dǎo)管相關(guān)感染及死亡事件發(fā)生。70例患者全部隨訪至術(shù)后12個(gè)月，未見患者出現(xiàn)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，無(wú)肺栓塞復(fù)發(fā)患者。

3 討論

急性肺栓塞具有較高的病死率，有報(bào)道顯示，急性肺栓塞確診后患者血流動(dòng)力學(xué)正常但因右心室功能障礙而死亡達(dá)15%[7]。由于中高危急性肺栓塞患者病情比較復(fù)雜，導(dǎo)致完全隨機(jī)化、大規(guī)模的多中心的前瞻性研究無(wú)法實(shí)施，而回顧性研究的結(jié)果相對(duì)較少，因此當(dāng)前對(duì)于中高危急性肺栓塞的治療尚未達(dá)成一致。有研究指出，對(duì)于該部分人群的治療關(guān)鍵是快速有效減輕血栓負(fù)荷，及早恢復(fù)肺動(dòng)脈血流灌注，降低右心室后負(fù)荷[8]。傳統(tǒng)治療方法主要為系統(tǒng)溶栓治療。但系統(tǒng)溶栓由于溶栓藥物需要作用于全身，因?yàn)榫植咳芩ㄐЧ?，且溶栓劑用量較大，患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。隨著腔內(nèi)技術(shù)的不斷成熟及介入器械的進(jìn)步，血管腔內(nèi)治療成為一種迅速改善患者臨床癥狀、降低并發(fā)癥發(fā)生及操作相對(duì)簡(jiǎn)便的手術(shù)方式而得到廣泛應(yīng)用[10]。

傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張對(duì)于病變肺動(dòng)脈擴(kuò)張普遍采取小直徑開始逐級(jí)擴(kuò)張的方式，該操作最嚴(yán)重的并發(fā)癥是肺動(dòng)脈損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肺動(dòng)脈出血，甚至死亡。本中心在對(duì)大面積肺栓塞患者進(jìn)行肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張時(shí)，利用球囊（4 mm×40 mm）對(duì)肺動(dòng)脈二級(jí)、一級(jí)至主干進(jìn)行病變肺動(dòng)脈擴(kuò)張，與傳統(tǒng)球囊擴(kuò)張方法治療效果一致，治療后患者臨床癥狀均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且術(shù)中肺動(dòng)脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)小。對(duì)溶栓前是否使用豬尾導(dǎo)管進(jìn)行碎栓尚存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為血栓碎片化能迅速開通阻塞段肺動(dòng)脈，恢復(fù)肺循環(huán)，同時(shí)可以增加血栓與溶栓劑接觸面積，提高溶栓效率[11]。也有研究認(rèn)為碎裂的小血栓塊隨血流沖到遠(yuǎn)端末梢肺動(dòng)脈會(huì)加重肺動(dòng)脈高壓[12]。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，在豬尾導(dǎo)管碎栓的過(guò)程中部分患者呼吸困難癥狀加重且血氧飽和度下降，考慮可能與小塊的栓子栓塞肺動(dòng)脈末梢加重肺栓塞有關(guān)；同時(shí)在大面積肺栓塞患者中，豬尾導(dǎo)管碎栓效果不佳，難以將大塊栓子碎裂成小塊栓子，且豬尾導(dǎo)管在碎栓過(guò)程中易出現(xiàn)導(dǎo)管嵌頓，不易拔出，存在拔出后斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于經(jīng)球囊擴(kuò)張后仍殘留的血栓，留置溶栓導(dǎo)管繼續(xù)治療。

利用溶栓導(dǎo)管的特性，后續(xù)經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)靜脈泵入尿激酶和間斷脈沖式推注尿激酶。由于尿激酶半衰期較短，緩慢持續(xù)經(jīng)溶栓導(dǎo)管泵入尿激酶可以提高局部血藥濃度而達(dá)到最佳溶栓效果，又不使血藥濃度過(guò)高引起出血并發(fā)癥[13-15]；脈沖式給藥使溶栓劑通過(guò)溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔沖刷血管壁上各個(gè)方位附著的血栓可以促使血栓裂解。兩種方式結(jié)合使用可以更好地發(fā)揮尿激酶的溶栓效果，減少術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率。

右心功能與肺栓塞的嚴(yán)重程度和預(yù)后呈正相關(guān)[16]。通過(guò)對(duì)肺栓塞患者進(jìn)行右心功能監(jiān)測(cè)可以對(duì)患者治療效果及預(yù)后作出準(zhǔn)確判斷。臨床對(duì)患者進(jìn)行右心功能評(píng)估多采用超聲心動(dòng)圖，由于超聲心動(dòng)圖不能定量測(cè)定患者右心損傷程度，同時(shí)進(jìn)行了血清學(xué)定量監(jiān)測(cè)cTnⅠ、BNP水平。溶栓結(jié)束后1 d監(jiān)測(cè)患者PASP、RV/LV、cTnⅠ、BNP均明顯改善，與治療前比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腔內(nèi)治療對(duì)高危肺栓患者具有良好效果。

出血為溶栓過(guò)程中最常出現(xiàn)的并發(fā)癥，以腦出血最為嚴(yán)重，其發(fā)生率為1%～3%。采用導(dǎo)管介入治療可顯著降低出血并發(fā)癥的發(fā)生率，Mostafa等[17]在比較導(dǎo)管溶栓和全身溶栓治療大面積和次大面積肺栓塞患者療效的研究中發(fā)現(xiàn)，在出血發(fā)生率方面，導(dǎo)管局部溶栓治療具有較高的安全性，且療效更為顯著。Avgerinos等[18]在對(duì)肺栓塞患者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，介入治療的成功率較系統(tǒng)溶栓高，而出血發(fā)生率較低。而本研究也證實(shí)上述觀點(diǎn)，3例患者出現(xiàn)輕度出血，1例患者出現(xiàn)中度出血，未見嚴(yán)重出血事件發(fā)生，臨床應(yīng)用相對(duì)較安全。

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓是急性肺栓塞治療后的主要遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一[19]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，通常認(rèn)為急性肺栓塞的血栓未能完全溶解或反復(fù)發(fā)生血栓栓塞，導(dǎo)致慢性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。相關(guān)研究表明，急性肺栓塞后繼發(fā)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率為0.45%～6.20%[20]。早期的血栓清除和規(guī)范的抗凝治療可以顯著減少其發(fā)病率[21-22]。本研究有70例患者進(jìn)行術(shù)后12個(gè)月隨訪，無(wú)慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高血壓患者，這提示早期規(guī)范的血栓清除可降低慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率。

綜上所述，腔內(nèi)介入治療中高危急性肺栓塞患者可迅速開通閉塞段的肺動(dòng)脈，顯著降低肺動(dòng)脈壓力，減少嚴(yán)重出血等不良事件的發(fā)生，對(duì)患者的右心功能和遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極意義。但本研究也存在一些不足之處，研究缺乏與全身溶栓和單純抗凝療效的比較及隨訪時(shí)間較短等。因此，有待于設(shè)計(jì)隊(duì)列研究并且延長(zhǎng)隨訪時(shí)間等，從而進(jìn)一步證實(shí)血管腔內(nèi)治療在中高危急性肺栓塞患者中的安全性和有效性。