陳 強(qiáng) 韓 冰

1 承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000

2 保定市第二中心醫(yī)院血管外科，河北 保定 072750

血栓形成是臨床上常見的疾病，栓子脫落會(huì)造成肺栓塞、腦栓塞等疾病的發(fā)生，給患者的生命安全造成威脅[1]。近年來(lái)，指南推薦使用小劑量阿司匹林防治心血管疾病[2-3]。阿司匹林腸溶緩釋片通過(guò)對(duì)阿司匹林的劑量和劑型進(jìn)行調(diào)整，使其在腸道內(nèi)緩慢釋放藥物，延長(zhǎng)藥物半衰期，加強(qiáng)抗血小板聚集效用，同時(shí)減少胃腸道不良反應(yīng)和出血事件的發(fā)生。目前，阿司匹林腸溶緩釋片在臨床上主要用于心腦血管疾病的防治，療效顯著，但其應(yīng)用于外周血管的相關(guān)研究較少，因此本文就阿司匹林腸溶緩釋片作用機(jī)制、抗血栓作用及聯(lián)合其他抗血栓藥物使用情況進(jìn)行綜述。

1 阿司匹林腸溶緩釋片作用機(jī)制

研究表明，阿司匹林的臨床療效與其使用劑量密切相關(guān)，小劑量阿司匹林可抑制血小板的聚集作用[4]。而阿司匹林腸溶緩釋片為小劑量阿司匹林制劑，通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性，使COX乙酰化失活，進(jìn)而使血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的生成減少，從而達(dá)到抑制血小板聚集與預(yù)防血栓形成目的。同時(shí)，阿司匹林腸溶緩釋片藥物表面包被腸溶衣層，能阻止阿司匹林在胃內(nèi)釋放，使其到達(dá)腸道后再將藥物緩慢釋放，使體內(nèi)的血藥濃度更加穩(wěn)定，減弱了對(duì)胃黏膜的直接刺激，從而降低了胃腸道不良事件發(fā)生率[5]。

2 阿司匹林腸溶緩釋片的抗血栓形成作用

研究證實(shí)，阿司匹林腸溶緩釋片對(duì)防治冠心病、心絞痛的療效較好[6]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和腦梗死經(jīng)常伴隨炎性反應(yīng)的發(fā)生，大劑量阿司匹林具備消炎作用，因此，增加阿司匹林腸溶緩釋片的使用劑量或能夠改善動(dòng)脈粥樣硬化，減少心腦血管疾病的發(fā)生。有研究顯示，阿司匹林的抗血小板作用在75～150 mg/d 時(shí)效用最佳，且能夠降低心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。對(duì)于無(wú)阿司匹林抵抗或禁忌證患者，長(zhǎng)時(shí)間服用小劑量阿司匹林腸溶緩釋片在降低心肌梗死發(fā)生率同時(shí)也不增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。另外，阿司匹林腸溶緩釋片對(duì)防治腦梗死也具有較好療效，通過(guò)抑制血小板聚集和阻滯纖維蛋白生成，從而抑制腦梗死發(fā)生，同時(shí)保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[8]。陳夏歡等[9]在小劑量阿司匹林對(duì)老年人血小板聚集率的影響和短期安全性評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，阿司匹林腸溶緩釋片50 mg/d即可有效抑制花生四烯酸介導(dǎo)的血小板聚集率，50 mg/d的阿司匹林腸溶緩釋片的不良事件發(fā)生率低于100 mg/d的阿司匹林腸溶緩釋片。因此，有必要對(duì)不同劑量和劑型的阿司匹林腸溶緩釋片抗血栓作用進(jìn)行更深入的研究和分析。

3 阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合其他抗血栓藥物

除血小板功能異常外，各種原因造成的凝血因子異常激活和過(guò)度表達(dá)也可造成血液凝固性增加，促進(jìn)血栓形成。因此對(duì)于腔內(nèi)治療術(shù)后抗栓藥物的應(yīng)用主要從抗凝和抗血小板兩個(gè)方面著手。

3.1 聯(lián)合氯吡格雷

阿司匹林在抑制TXA2的同時(shí)，也會(huì)抑制前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）的生成，而PGI2具有抑制血小板聚集的作用。阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合氯吡格雷能夠有效降低阿司匹林腸溶緩釋片的使用劑量，使其在發(fā)揮抗血小板作用的同時(shí)減弱對(duì)PGI2的抑制作用[10]。目前，阿司匹林腸溶緩釋片或氯吡格雷被認(rèn)為是抗血栓治療的首選藥物[11]。氯吡格雷通過(guò)抑制二磷酸腺苷活性從而抑制血小板聚集作用，與阿司匹林腸溶緩釋片的抗血小板聚集作用相同。阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合氯吡格雷對(duì)預(yù)防支架植入術(shù)后血栓的形成有顯著療效，是防治介入術(shù)后血管再狹窄的有效治療手段。然而有研究比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林腸溶緩釋片與單獨(dú)使用阿司匹林腸溶緩釋片對(duì)血栓防治效果，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但聯(lián)合用藥者口鼻黏膜輕微出血的發(fā)生率有所升高，因此阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療外周血管疾病仍存在爭(zhēng)議[12]。

3.2 聯(lián)合利伐沙班

研究顯示，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組的臨床不良事件發(fā)生率較單獨(dú)服用阿司匹林組降低20%[13]。在脊柱脊髓損傷術(shù)后預(yù)防下肢深靜脈血栓形成中，采用小劑量阿司匹林聯(lián)合利伐沙班治療，隨訪 12個(gè)月結(jié)果顯示，其療效與單用阿司匹林或利伐沙班相比并無(wú)明顯差異，而出血事件的發(fā)生率較單獨(dú)使用利伐沙班組顯著減少[14]。阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班可以減少支架內(nèi)附壁血栓的形成，并改善臨床癥狀；但阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班與單獨(dú)使用阿司匹林腸溶緩釋片在介入術(shù)后半年再狹窄發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。另一項(xiàng)研究比較了抗血小板聯(lián)合抗凝與阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班對(duì)下肢動(dòng)脈介入術(shù)后療效，結(jié)果顯示，阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班可以提高下肢動(dòng)脈介入術(shù)后通暢率，但二者出血事件的發(fā)生率無(wú)明顯差異[16-17]。在血栓形成過(guò)程中，除了血小板的作用外，纖維蛋白凝塊和血漿凝血因子對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展也存在影響，因此抗凝可以有效減緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展[18]。以上研究表明阿司匹林腸溶緩釋片聯(lián)合利伐沙班對(duì)預(yù)防外周血管介入術(shù)后再狹窄的效果較為顯著，但關(guān)于其對(duì)血小板聚集率和血液流變學(xué)指標(biāo)的影響仍需臨床數(shù)據(jù)支持。

4 小結(jié)與展望

阿司匹林普通片劑在臨床上已經(jīng)很少使用，因其口服后可在胃內(nèi)分解，對(duì)胃黏膜造成直接刺激，患者可出現(xiàn)胃腸道不適、疼痛等癥狀[19]。高志峰等[20]認(rèn)為阿司匹林是在抗血小板治療過(guò)程中引起消化道黏膜出血的最主要誘因。阿司匹林腸溶緩釋片能阻止阿司匹林在胃內(nèi)釋放，減少對(duì)胃黏膜的直接刺激，以其緩慢釋放藥物的特點(diǎn)，能夠維持藥物在體內(nèi)的相對(duì)穩(wěn)定，在發(fā)揮抗血栓作用的同時(shí)，降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，阿司匹林腸溶緩釋片對(duì)防治心肌梗死、一過(guò)性腦缺血發(fā)作及腦卒中患者有顯著療效，但其對(duì)外周血管血栓發(fā)生的防治效果尚不明確。尤其是對(duì)下肢動(dòng)脈閉塞介入術(shù)后患者的血栓預(yù)防作用及聯(lián)合用藥時(shí)對(duì)血小板聚集功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響仍需進(jìn)一步的研究。