李 果 徐 華 陽明明 鄧 華 胥 靜 龐先瓊

（四川省西充縣人民醫(yī)院1.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科；2.檢驗科，四川 南充 637200）

降鈣素原（procalcitonin, PCT）是常用感染指標(biāo)，其濃度與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，在血培養(yǎng)陽性患者中，革蘭氏陰性（G-）桿菌感染組和混合菌感染組血PCT顯著高于革蘭氏陽性（G+）球菌感染組及真菌感染組[2]；與鮑曼不動桿菌、伯克霍爾德菌相比，大腸桿菌感染導(dǎo)致的血PCT升高更為顯著[3]。健康人血漿PCT濃度通常低于0.05 μg/L，嚴(yán)重膿毒癥或者膿毒性休克患者可高于100 μg/L[4]。目前，國內(nèi)外有關(guān)血清PCT>100 μg/L的研究較少，已有的少量研究主要側(cè)重于臨床特征及預(yù)后影響因素分析，發(fā)現(xiàn)此類患者大都有嚴(yán)重感染，休克發(fā)生率高，總病死率高達(dá)38.8%~49.2%[5-6]，但少見有關(guān)這類患者病原菌分布和耐藥性的研究。本研究通過分析西充縣人民醫(yī)院血清PCT>100 μg/L膿毒癥患者的病原微生物培養(yǎng)以及藥物敏感（藥敏）試驗結(jié)果，總結(jié)該類患者的病原菌分布特點和耐藥情況，以期為臨床診斷和用藥提供參考。

1 病例與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③血清PCT>100 μg/L；④至少一次病原微生物培養(yǎng)結(jié)果為陽性且排除定植菌和污染菌；⑤病原微生物培養(yǎng)時間與PCT檢測時間相距不超過24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未送檢過標(biāo)本進(jìn)行病原微生物培養(yǎng)或培養(yǎng)結(jié)果陰性；②入院24 h內(nèi)死亡；③既往有惡性腫瘤病史；④有確切的免疫系統(tǒng)疾病，目前正在使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的患者；⑤臨床資料不完整;⑥經(jīng)綜合分析判定培養(yǎng)陽性菌為非致病菌。

本研究經(jīng)西充縣人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（西醫(yī)院倫字[2020]6號），所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用回顧性描述性研究方法，選擇西充縣人民醫(yī)院于2017年12月—2020年5月收治的符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)且出院主要診斷為膿毒癥的患者作為研究對象。收集患者的臨床資料，再由兩名臨床醫(yī)師和一名檢驗醫(yī)師結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查綜合判斷病原微生物培養(yǎng)結(jié)果是否為致病菌，對判定結(jié)果很可能為定植菌和污染菌以及臨床資料不完整的病例予以剔除，最后將符合條件的病原微生物培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果納入統(tǒng)計和分析。血清PCT水平測定均運用電化學(xué)發(fā)光法，檢測線性范圍為0.02~100.00 μg/L。使用法國梅里埃VITEK?2 Compact全自動細(xì)菌鑒定及藥敏分析儀進(jìn)行菌種鑒定和藥敏試驗。以腸球菌ATCC?29212、大腸埃希菌ATCC?25922、肺炎克雷伯菌ATCC?700603、克柔假絲酵母菌 ATCC?14243等為質(zhì)控菌株。以上檢測和操作均在西充縣人民醫(yī)院檢驗科完成，質(zhì)控過程合格。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，計數(shù)資料以絕對數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或非參數(shù)檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共篩選出血清PCT>100 μg/L且出院診斷為膿毒癥的患者65例，除外兒科1例，另有14例非同日多次檢測PCT>100μg/L，經(jīng)合并處理后為50例。最終篩選出符合病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)者共41例納入研究，其中男18例，女23例；年齡53～94歲，平均（70±11）歲，其中53~60歲7例，61~70歲9例，71~80歲16例，81~90歲8例，≥91歲1例，60歲以上有34例（82.9%）。收治科室分布見表1。治療結(jié)局：好轉(zhuǎn)出院26例，死亡7例，自動出院5例，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院3例；入院7 d內(nèi)病死率17.1%（7/41例），治療總無效率36.6%（15/41例）。

表1 41例血清超高PCT患者科室分布（例）

2.2 病原菌標(biāo)本來源情況 41例患者共培養(yǎng)出病原菌48株。其中，血培養(yǎng)陽性22株，痰培養(yǎng)陽性12株，尿培養(yǎng)陽性9株，膿液和分泌物培養(yǎng)陽性5株，標(biāo)本來源之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（單樣本χ2=13.167，P=0.004）。有20例送檢兩種及以上類型標(biāo)本，同一患者兩種不同類型標(biāo)本均培養(yǎng)陽性者5例，其中3例患者血培養(yǎng)和尿培養(yǎng)均為產(chǎn)超廣譜β-內(nèi) 酰 胺 酶（extended-spectrum β-lactamase,ESBL）大腸埃希菌；1例患者痰培養(yǎng)出白色假絲酵母菌、分泌物培養(yǎng)出大腸埃希菌；另1例患者痰培養(yǎng)出白色假絲酵母菌、血培養(yǎng)出屎腸球菌。同一患者非同日送檢同種標(biāo)本均培養(yǎng)陽性者2例，其中1例患者兩次尿培養(yǎng)為光滑假絲酵母菌；另1例患者兩次痰培養(yǎng)分別為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和熱帶假絲酵母菌。大腸埃希菌主要來源于血培養(yǎng)（64.3%,18/28例），肺炎克雷伯菌肺炎亞種主要來源于痰培養(yǎng)（55.6%, 5/9例），但二者標(biāo)本來源之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-1.282，P=0.200）。見表1。

表1 病原菌分布和標(biāo)本來源情況[株(%)]

2.3 病原菌種類 在培養(yǎng)出的48株病原菌中，細(xì)菌43株（89.6%），其中G+球菌1株（2.1%），G-桿菌42株（87.5%）；真菌5株（10.4%）。致病菌以G-桿菌為主，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（單樣本χ2=63.875，P=0.000）。

主要病原菌為：大腸埃希菌28株，肺炎克雷伯菌肺炎亞種9株，鮑曼不動桿菌復(fù)合群4株，白色假絲酵母菌2株，光滑假絲酵母菌2株，產(chǎn)酸克雷伯菌1株，屎腸球菌1株，熱帶假絲酵母菌1株。G-桿菌中以大腸埃希菌（66.7%, 28/42株）為主，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（單樣本χ2=42.000，P=0.000）。見表1。

在培養(yǎng)出的38株腸桿菌科細(xì)菌中，埃希菌屬28株（73.7%），克雷伯菌屬10株（26.3%）；ESBL+菌株25株（65.8%），其中克雷伯菌屬4株（40.0%, 4/10株），埃希菌屬21株（75.0%,21/28株），產(chǎn)ESBL菌株檢出率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Fisher精確檢驗，P=0.062）。

2.4 主要G-菌耐藥情況 大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率達(dá)到96.4%，對美洛西林耐藥率達(dá)92.9%，對頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢唑肟耐藥率為82.1%，對頭孢呋辛鈉、頭孢噻肟、哌拉西林、氨芐西林-舒巴坦鈉、頭孢曲松耐藥率均為78.6%，對四環(huán)素耐藥率為64.3%，對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、氨曲南耐藥率為42.9%，對頭孢他啶耐藥率為21.4%，對阿莫西林-克拉維酸耐藥率為14.3%，對頭孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦耐藥率為10.7%。未發(fā)現(xiàn)耐阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦鈉以及碳青霉烯類抗生素的大腸埃希菌。

肺炎克雷伯菌肺炎亞種對氨芐西林的耐藥率達(dá)到100.0%，對美洛西林、呋喃妥因、哌拉西林耐藥率為55.6%，對氨芐西林/舒巴坦鈉、氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑肟等耐藥率為33.3%，對頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、阿莫西林-克拉維酸、頭孢哌酮-舒巴坦鈉、左氧氟沙星耐藥率為22.2%，對慶大霉素、環(huán)丙沙星和碳青霉烯類抗生素耐藥率為11.1%。未發(fā)現(xiàn)耐阿米卡星的肺炎克雷伯菌肺炎亞種。

鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的耐藥情況見表2。其耐藥情況非常嚴(yán)重。

表2 主要G-菌對常用抗菌藥物的耐藥情況[株(%)]

2.5 真菌耐藥情況 除光滑假絲酵母菌對氟康唑耐藥、熱帶假絲酵母菌對伊曲康唑中介外，5例真菌對其他臨床常用抗真菌藥物均為敏感。

3 討 論

PCT是目前公認(rèn)的診斷和監(jiān)測膿毒癥治療效果的生物標(biāo)志物[8]，并可用于感染性疾病的鑒別診斷以及嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷[9]。當(dāng)發(fā)生持續(xù)細(xì)菌感染、嚴(yán)重炎癥或膿毒癥時，PCT在3~4 h內(nèi)增加，6~12 h后達(dá)到最高；而發(fā)生腫瘤熱、病毒感染或過敏反應(yīng)時，PCT水平輕度升高或不升高。PCT在血液中的半衰期為20~24 h，其血液濃度水平與增強的炎癥反應(yīng)以及抗生素治療效果有關(guān)。同時，PCT還可以用來指導(dǎo)抗生素的使用[10]，當(dāng)其低于0.1 μg/L不建議使用抗生素，高于0.5 μg/L提示存在嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥，需要開始抗生素治療[11]。也有報道表明監(jiān)測PCT的動態(tài)變化可能是膿毒性休克患者敏感的預(yù)后指標(biāo)[12]。

已有研究表明，血漿PCT>100 μg/L的患者主要診斷包括膿毒癥、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）、胸腹腔大手術(shù)后，其中70.7%收治于ICU，75.5%發(fā)生休克，且以膿毒性休克為主；其被ICU收治患者病死率（48.9%）顯著高于普通病房患者（14.5%）[5]。另一研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致ICU患者血清PCT>100 μg/L的主要原因為感染（77.8%），其中腹腔感染最多（33.3%），其次為肺部感染，再次為血流感染和心臟大手術(shù)等非感染性炎癥反應(yīng)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清PCT>100 μg/L多發(fā)生于60歲以上的老年人（82.9%），推測原因可能和老年人機體抵抗力差、基礎(chǔ)疾病較多、容易并發(fā)感染以及肝腎功能不全有關(guān)。據(jù)報道，血PCT>100 μg/L患者病情危重，預(yù)后極差，而引起血PCT>100 μg/L的主要原因包括嚴(yán)重感染、膿毒癥或膿毒性休克，易發(fā)生MODS[5]。本研究中，血清PCT>100 μg/L的膿毒癥患者，入院7 d內(nèi)病死率17.1%，治療總無效率36.6%，與以上文獻(xiàn)報道結(jié)果相近。因此，對于血PCT>100 μg/L患者，需加強監(jiān)護(hù)、綜合治療以及盡早采取針對性的抗感染治療方案。

既往一些研究發(fā)現(xiàn)，G-菌血流感染者血清PCT水平高于G+菌感染者[13]，且血清PCT水平越高，大腸埃希菌血流感染的可能性越大[3,14-15]。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥患者中以G-桿菌感染為主，血清PCT>100 μg/L的膿毒癥患者以大腸埃希菌為主要致病菌。本研究結(jié)果還顯示，在血清PCT>100 μg/L的膿毒癥患者中，G-桿菌并不僅僅局限于導(dǎo)致血流感染，還包括肺部感染、泌尿道感染和腹腔內(nèi)感染等。

耐藥性分析表明，大腸埃希菌對頭孢他啶、阿莫西林-克拉維酸、頭孢吡肟和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率相對較低（<30%），對阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦鈉以及碳青霉烯類暫未發(fā)現(xiàn)耐藥。這與本院平均水平以及CHINET三級醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測[16]整體趨勢保持一致。肺炎克雷伯菌對頭孢吡肟、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林-他唑巴坦、慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢哌酮-舒巴坦鈉以及碳青霉烯類的耐藥率相對較低（<30%），對阿米卡星暫未發(fā)現(xiàn)耐藥，其耐藥水平低于CHINET三級醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測和相關(guān)文獻(xiàn)報道[17-18]，考慮與肺炎克雷伯菌樣本量偏小、標(biāo)本類型不同以及地區(qū)耐藥性差異有關(guān)。

綜上所述，血清PCT>100 μg/L的膿毒癥患者病情重、預(yù)后差，病原微生物培養(yǎng)陽性率較高，大腸埃希菌是該類患者主要的致病菌，臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果和治療療效合理選用抗菌藥物。但由于本研究為單中心的回顧性分析，且樣本量相對偏少，故研究結(jié)果可能存在一定局限性，尚需更多的研究進(jìn)一步補充和驗證。