王 芳,侯晨濤,楊 晶,成亞東

(長治市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科,長治 046000;*通訊作者,E-mail:maxub@163.com)

膿毒癥是指由宿主對病原體感染失控引起的多器官功能障礙，其機制與病原體的構成、細菌載量[1]、內毒素移位[2]、炎性因子分泌失控[3]、免疫功能紊亂[4]、營養(yǎng)狀況、凝血異常、維生素D缺乏等因素有關。盡管目前膿毒癥的診治已有所改善[5]，但嚴重膿毒癥病死率為25%-30%，膿毒性休克高達40%-50%[6]。目前研究多圍繞在血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)對于膿毒癥的診斷價值、嚴重程度的權重、預后的判斷、抗感染療程以及轉出ICU指征等方面[7-9]。臨床上發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者白蛋白下降，血清白蛋白[10](albumin，ALB)是肝細胞內合成的急性時相反應蛋白，膿毒癥患者炎癥相關因子在急性時相反應中引起ALB下降[11]，學者Vavrova等[12]發(fā)現(xiàn)血清白蛋白水平與膿毒癥患者炎癥反應的嚴重程度密切相關，目前有關膿毒癥與白蛋白及PCT的相關性研究較少，本研究旨在探討血清ALB以及PCT/ALB比值在膿毒癥患者診斷、不同感染部位來源的膿毒癥分型以及預測28 d死亡的臨床價值，從而為臨床實踐提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集我院2018年9月至2020年9月重癥醫(yī)學科收治的患者臨床資料，參照2016年SCCM與ESICM國際膿毒癥診治指南Sepsis 3.0[12]，對于感染或疑似感染的患者，當SOFA評分較基線上升≥2分可診斷為膿毒癥；在膿毒癥的基礎上，出現(xiàn)持續(xù)性低血壓,在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)≥65 mmHg以及血乳酸濃度>2 mmol/L為膿毒性休克；篩選并確定膿毒癥和膿毒癥休克患者。病例入選標準：年齡≥18歲的膿毒癥及膿毒癥休克患者，且住重癥監(jiān)護室大于72 h。病例排除標準：發(fā)病前合并心功能不全、呼吸功能障礙、肝腎及凝血功能障礙及意識障礙的患者。該研究經過我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者簽署治療知情同意書。共納入101例膿毒癥患者。

1.2 分組

入組101例患者，按病情嚴重程度分為膿毒癥組和膿毒癥休克組；按感染部位分為肺部來源膿毒癥組、腹部感染來源(包括膽道、胃腸、泌尿系及腹膜后)膿毒癥組、血流來源膿毒癥組(血管內導管、血管內植入物)及其他感染組；臨床結局以入住ICU 28 d死亡為界限分為生存組和死亡組。

1.3 觀察指標

觀察入選患者的性別、年齡、入ICU 3 d內的血清PCT最高值、ALB最低值、血氣分析以及白細胞最低值等生化指標，計算急性生理功能和慢性健康狀況系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health eva-luation Ⅱ, APACHE Ⅱ)評分、感染相關性器官功能衰竭評分(sepsis related organ failure assessment, SOFA)評分、PCT/ALB比值最高分。比較膿毒癥組和膿毒癥休克組的差異，篩選出膿毒血癥休克可能的高危因素；比較ALB及PCT/ALB比值在腹部來源膿毒癥、肺部感染來源膿毒癥、血流來源等組的差異；比較ALB及PCT/ALB比值在生存組和死亡組的差異。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般情況比較

入組膿毒癥患者101例，膿毒癥組61例(60.4%)，膿毒癥休克40例(39.6%)；肺部感染來源41例(40.6%)，腹部感染來源38例(37.6%)，血性來源8例(7.9%)，其他感染14例(13.9%)；入院28 d死亡組21例(20.8%)，生存組80例(79.2%)。膿毒癥休克組與膿毒癥組比較患者年齡、血清PCT、PCT/ALB、白細胞、中性粒細胞百分比(NE%)、APACHEⅡ評分、SOFA評分升高；血清ALB減少；腹部感染來源、血性感染來源的比例較肺部感染來源的比例升高；以上差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1 膿毒癥休克組及膿毒癥組的一般資料比較Table 1 Comparison of general information between sepsis shock group and sepsis group

2.2 血清ALB、PCT/ALB與APACHEⅡ評分、SOFA評分的相關性

采用Pearson相關分析方法，血清ALB水平與APACHEⅡ評分(r=-0.678,P=0.000)和SOFA評分(r=-0.718，P=0.000)均呈負相關；PCT/ALB與APACHEⅡ評分(r=0.898,P=0.000)和SOFA評分(r=0.918 8，P=0.000)均呈正相關。

2.3 多因素logistic回歸分析膿毒癥休克可能的獨立的高危預警因素

取表1單因素分析得到的高危因素行多因素logistic回歸分析，結果顯示PCT/ALB、PCT、APACHEⅡ評分、SOFA評分為膿毒癥休克的獨立高危因素(P<0.05或P<0.01)；血清ALB在界定膿毒癥與膿毒癥休克方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 多因素logistic回歸分析膿毒癥休克獨立的高危預警因素Table 2 Mulitiple factor regression logistic analysis of independent risk warning factors for sepsis shock

2.4 血清ALB、PCT、PCT/ALB在不同感染來源組的比較

血清ALB、PCT、PCT/ALB在腹部感染來源膿毒癥組、肺部感染來源膿毒癥組、血行感染來源膿毒癥組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腹部感染來源組、血行感染來源組血清ALB、PCT、PCT/ALB高于肺部感染來源組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腹部感染來源組與血行感染來源組血清ALB、PCT、PCT/ALB無統(tǒng)計學差異(P>0.05，見表3)。

表3 不同感染來源組的ALB、PCT及PCT/ALB比較Table 3 Comparison of ALB and PCT/ALB between sepsis patients with different infection

2.5 血清ALB、PCT、PCT/ALB在28 d死亡組、生存組的比較

血清ALB、PCT、PCT/ALB在入院28 d死亡組和生存組獨立樣本t檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且PCT/ALB比值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表4)。

表4 生存組和死亡組的ALB及PCT/ALB比較Table 4 Comparison of ALB and PCT/ALBbetween survival group and dead group

2.6 血清PCT/ALB對膿毒癥休克及28 d死亡患者的預測價值

通過繪制PCT/ALB的受試者工作曲線(ROC)評估其對膿毒癥休克及28 d死亡患者的預測價值，PCT/ALB預測膿毒癥休克ROC曲線下面積(AUC)為0.784(P<0.01)，且截斷值、靈敏度、特異度分別為0.52，63%，73%(見表5，圖1)。PCT/ALB預測膿毒癥患者28 d死亡ROC曲線下面積(AUC)為0.802(P<0.01)，且截斷值、靈敏度、特異度分別為1.50，95%，55%(見表5，圖2)。

表5 PCT/ALB比值對膿毒癥休克及死亡患者的預測價值Table 5 Predictive value of PCT/ALB for the sepsis shock and 28-day mortality

圖1 PCT/ALB比值對膿毒癥休克的預測價值Figure 1 Predictive value of PCT/ALB for the sepsis shock

圖2 PCT/ALB比值對28 d死亡率的預測價值Figure 2 Predictive value of PCT/ALB for 28-day mortality

3 討論

降鈣素原(PCT)是降鈣素的前肽蛋白，生理情況下主要由甲狀腺C細胞及肺內的神經內分泌細胞產生[13]，在細菌感染、膿毒癥、嚴重創(chuàng)傷刺激下全身各種組織的多種類型細胞都可誘導釋放PCT[14]，且其升高程度與不同疾病病情嚴重程度有良好的正相關性，1993年Assicot等[15]初次提出PCT可作為膿毒癥相關蛋白。很多研究已經表明血清PCT對膿毒癥診斷與預后均具有很好的正相關性[16]。目前白蛋白與膿毒癥的相關性深入研究還比較少。

ALB是體內肝臟合成的一類分子量較小的水溶性蛋白質，可以與多種化合物包括水、脂肪酸、膽汁色素、鈣離子、抗生素、抗癲癇藥物等相結合[17]。即使初始營養(yǎng)狀態(tài)良好血清白蛋白正常的患者，在嚴重的感染、創(chuàng)傷及麻醉后，血中白蛋白的水平也會迅速下降。低蛋白血癥不僅對器官、組織結構及功能可造成嚴重損傷，同時反映并發(fā)癥的狀態(tài)，白蛋白對多種疾病狀態(tài)下的器官功能起保護作用。而目前常用的膿毒癥危重評分系統(tǒng)中均不包括血清白蛋白(ALB)水平，故應加強注意白蛋白對危重癥的預測價值。重癥感染時白蛋白明顯下降有5個原因：膿毒癥患者高分解、代謝亢進，機體代謝和能量底物需求量增加，且白蛋白在代謝途徑之中亦可被作為能量底物被利用并提供三磷酸腺苷(ATP)，白蛋白消耗增加；膿毒癥嚴重感染致血中炎性細胞因子明顯增加，大量釋放的炎性細胞因子使毛細血管內皮細胞遭到破壞，全身毛細血管通透性增加，血管內白蛋白漏出血管外，造成血清ALB水平下降；膿毒癥患者體內的腫瘤壞死因子(TNF)等炎癥介質抑制肝細胞白蛋白mRNA表達所致肝臟合成白蛋白功能減低；淋巴系統(tǒng)功能障礙及淋巴回流下降等所致血漿白蛋白含量減少；優(yōu)先合成CRP、IL6、TNF等炎癥及免疫應急相蛋白。李維勤等[18]用125I標記人體血清白蛋白，觀察到感染時ALB從血管內到血管外的分布速率明顯增加，其分解速率也顯著增加。

本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥休克組血清白蛋白較膿毒癥組降低，差異有統(tǒng)計學意義，膿毒癥患者白蛋白越低越提示患者處于休克狀態(tài)。學者段紅杰等[19]同樣發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥是危重病患者病情嚴重程度、并發(fā)癥發(fā)生率以及病死率預測增加的獨立危險因素，且低蛋白血癥降低程度、持續(xù)時間與疾病預后呈正相關。膿毒癥的早期識別及治療過程中應關注血清白蛋白的變化。PCT及ALB水平變化在膿毒癥患者中的單一價值已明確，但兩者反映膿毒癥嚴重程度的作用及相關性正負不同，PCT/ALB的應用可能更有價值。本研究結果表明膿毒癥休克組PCT/ALB比值較膿毒癥組明顯升高(P<0.01)，比PCT與ALB單一指標統(tǒng)計學意義更大。相關性分析發(fā)現(xiàn)血清白蛋白與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈負相關，PCT/ALB比值與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈正相關，且PCT/ALB的相關性比PCT與ALB單一指標相關性更大。表2多因素logistic回歸分析結果示PCT/ALB、PCT、APACHEⅡ評分、SOFA評分為膿毒癥休克可能的高危預警因素(P<0.05)，是早期診斷及預后的重要指標，且PCT/ALB的統(tǒng)計學意義大于PCT、ALB單一指標的意義(P<0.01)。在膿毒癥的治療中應該關注血清白蛋白與降鈣素交互變化及聯(lián)系。

本研究結果發(fā)現(xiàn)血清白蛋白、PCT、PCT/ALB在腹部感染來源膿毒癥及休克組、肺部感染來源膿毒癥及休克組、血行感染來源膿毒癥及休克組差異也具有統(tǒng)計學意義，且以腹部感染來源和血行感染炎癥反應較重。腹部感染來源膿毒癥組常見感染部位為胃腸道、膽囊、泌尿系及腹膜后，腹膜表面積大，且血管豐富，容易吸收腹腔內的各種細菌和毒素進入血液，引起細菌移位，導致多發(fā)性腹腔膿腫、腹膜后膿腫或彌漫性腹膜炎等全身性炎癥反應；研究[20]證實腹腔內感染(intra-abdominal infection, IAI)的病原菌多為革蘭氏陰性桿菌，其感染分泌較多的內毒素，能易引發(fā)嚴重的膿毒癥及休克；腹腔內感染能引起患者腸道功能的紊亂，加劇了患者腸黏膜屏障的損害，更促進了炎癥反應的進一步發(fā)展，在體內形成惡性循環(huán)。故腹腔內感染引起的膿毒癥在發(fā)病機制、病理過程、臨床表現(xiàn)、預后轉歸方面均有其特殊性，是癥狀較重的一種類型。

血行感染是指病原微生物及毒素侵入血液循環(huán)，引起全身炎性反應，并可進一步導致器官衰竭、膿毒性休克和死亡。ICU是醫(yī)院是治療和搶救危重患者的場所，隨著醫(yī)療侵襲性操作的不斷增加及廣譜抗菌藥物、皮質激素等藥物的不合理應用，血行感染的發(fā)病率及病死率居高不下。血流感染在免疫缺陷、手術治療、多器官功能障礙、需要機械通氣和腎臟替代治療的患者中較為多見[21]。血管內導管置入后被纖維蛋白鞘包繞于導管表面，當發(fā)生CR-BSI時病原菌可在其中繁殖，此外，病原菌可沿導管表面向體內遷移風險，形成感染源，感染源的細菌及毒素可持續(xù)入侵血液導致菌血癥、全身炎性反應綜合征、膿毒癥、多器官功能衰竭綜合征等并發(fā)癥[22]，同樣血行感染引起的膿毒癥癥狀也是癥狀較重的一種類型。

肺部來源的感染常見菌為及革蘭氏陽性球菌及肺炎克雷白桿菌、鮑曼不動桿菌等，炎癥反應相對較輕。我國學者王靜等[23]發(fā)現(xiàn)低血清白蛋白水平組的嚴重膿毒癥患者的重癥感染(腹盆腔感染、血流感染)發(fā)生率更高。

本研究結果顯示，血清白蛋白、PCT、PCT/ALB在28 d生存組和死亡組差異有統(tǒng)計學意義，死亡組患者白蛋白較生存組患者降低，降鈣素升高，PCT/ALB更高。且PCT/ALB在預測28 d死亡率方面的統(tǒng)計學意義大于PCT、ALB單一指標的意義(P<0.01)。通過繪制PCT/ALB的受試者工作曲線(ROC)評估其對膿毒癥休克及28 d死亡患者的預測價值，結果證實PCT/ALB比值在膿毒癥和膿毒癥休克的界定以及28 d死亡率具有預警意義。

綜上所述，PCT/ALB比值為預測膿毒癥休克、感染來源及28 d死亡率的重要指標，診斷膿毒癥休克及28 d死亡率比單一指標PCT或ALB具有更大的預警意義，在臨床工作中有一定的參考價值。