邵志榮,張東升,雷雨萌,劉莎莎,劉葳蕤,王 嫚,齊 菲,蘇 宇,張小玲

(西安醫(yī)學院附屬陜西省人民醫(yī)院MRI室,西安 710068;*通訊作者,E-mail:zxl.822@163.com)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種以胰島素抵抗及慢性高血糖為特征的全球性常見代謝性疾病[1]。長期高血糖會加速腎小球系膜細胞、視網(wǎng)膜血管細胞及內(nèi)皮細胞的凋亡并引起微血管并發(fā)癥,包括糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及周圍神經(jīng)病變。盡管T2DM常會引起視覺空間、記憶力、執(zhí)行功能等多種認知功能損傷[2,3],但多個臨床研究提示微血管并發(fā)癥會加速認知功能損傷的進程,對患者的生活質(zhì)量和預期壽命會產(chǎn)生重大影響[4,5]。先前多個神經(jīng)影像學研究表明,T2DM合并腎病及視網(wǎng)膜病變患者存在廣泛的神經(jīng)元活動異常腦區(qū)[6-8],并且T2DM合并視網(wǎng)膜病變患者枕葉神經(jīng)元活動增高與蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment,MoCA)評分及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平存在相關(guān)性[7]。此外,有研究報道T2DM合并腎病及視網(wǎng)膜病變患者多個腦區(qū)鏡像同倫連接及度中心性出現(xiàn)了異常改變[9,10],他們推測這種異常改變可能受到糖尿病及腎功能損傷的雙重影響。然而,先前針對伴微血管并發(fā)癥的2型糖尿病(T2DM-C)患者認知功能改變的神經(jīng)影像學研究多集中在腦功能方面,腦結(jié)構(gòu)方面的研究較少。腦結(jié)構(gòu)異常是認知功能改變的神經(jīng)基礎,因此,有必要探討T2DM-C患者腦結(jié)構(gòu)改變與認知功能損傷的關(guān)系?；隗w素的形態(tài)學(voxel-based morphometry,VBM)測量是一種能夠自動分析全腦組織體積的方法,該方法具有客觀性、敏感性強,可重復操作的優(yōu)點。因此,本研究采用VBM方法,探討T2DM-C患者腦灰質(zhì)體積改變與認知功能的關(guān)系,揭示T2DM-C患者認知功能損傷的結(jié)構(gòu)基礎。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM-C患者33例,T2DM-C患者的納入標準:①符合2014年ADA糖尿病診斷標準;②有至少一種糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥(腎病、視網(wǎng)膜病變或周圍神經(jīng)病變)。糖尿病腎病的診斷標準:大量白蛋白尿[尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR)>300 mg/g]或微量白蛋白尿(UACR范圍:30-300 mg/g);或腎臟病理檢查提示腎病。糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷采用2002年悉尼國際眼科理事會大會制定的國際分類標準,符合以下任意一項指標即可納入:①早期散瞳后,眼底檢查顯示視網(wǎng)膜后極可見彌漫性微動脈瘤和斑點狀出血;部分患者可見白色或黃白色滲出物,伴視力下降;②眼底血管造影顯示視網(wǎng)膜病變;③眼底熒光素血管造影顯示微血管瘤的數(shù)量明顯增加,并且視網(wǎng)膜周圍的毛細血管擴張、通透性增加。糖尿病周圍神經(jīng)病變需符合以下任意2個指標:①有典型的神經(jīng)性感覺癥狀;②遠端感覺對稱下降或踝關(guān)節(jié)反射喪失;③神經(jīng)傳導異常。健康對照組(healthy controls,HC)要求被試空腹血糖<6.1 mmol/L。

所有被試年齡均在40歲以上,至少接受過6年教育,右利手。所有被試排除標準:①存在其他原發(fā)性、繼發(fā)性或先天性腎病(如急性腎炎、慢性腎炎、狼瘡腎炎、痛風性腎病、創(chuàng)傷性腎損傷、IgA腎病和腎動脈疾病等);②存在其他眼病;③中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神障礙(如抑郁癥、雙相情感障礙和躁狂癥等);④腦梗死或嚴重的心血管疾病;⑤藥物或酒精濫用者。剔除臨床資料不完整及顱腦MRI圖像質(zhì)量不符合要求的被試3例,最終納入T2DM-C患者30例,選擇人口學資料相匹配的HC30例。T2DM-C組(男22例,女8例)年齡42-68歲,HC組(男19例,女11例)年齡44-64歲。本研究通過陜西省人民醫(yī)院倫理委員會批準,所有被試者在檢查前均被詳細告知試驗內(nèi)容及方法并簽署知情同意書。

1.2 檢查方法

采用3.0T Philips Ingenia磁共振掃描儀,使用16通道相控陣頭線圈。采集3D-T1WI以及常規(guī)臨床MRI影像診斷圖像。掃描時囑咐研究對象閉目仰臥、保持頭部平穩(wěn)不動。用棉墊固定頭部,采用耳塞降低噪音以增加被試掃描時的舒適度。3D-T1WI序列掃描時選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線,采用三維快速擾相梯度回波T1加權(quán)序列(3D-FSPGR T1WI),主要掃描參數(shù)為:TR 10 ms,TE 4.6 ms,TI 400 ms,層厚1 mm,間隔0 mm,視野(FOV)180 mm×180 mm,矩陣256×256,采集次數(shù)(NEX)為1。

1.3 rs-fMRI數(shù)據(jù)預處理

數(shù)據(jù)處理采用在Matlab 2014b基礎上運行SPM 12及DPABI中的VBM工具箱,數(shù)據(jù)處理流程如下:原始DICOM圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI圖像,行組織分割,得到全腦腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)圖像;采用半高全寬(full width half-maximum,FWHW)為8 mm×8 mm×8 mm的高斯平滑核對分割后的圖像進行平滑,接著對腦組織成分圖像進行建模,得到可用于統(tǒng)計分析的圖像。對兩組被試VBM統(tǒng)計圖行兩樣本t檢驗,得到的結(jié)果采用GRF校正(單個體素P<0.005,校正后P<0.05)。

1.4 神經(jīng)心理學測試

被試者在接受MRI掃描前需完成簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)、連線測試A(trail-making test part A,TMT-A)及畫鐘測驗(clock drawing test,CDT),MMSE及MoCA用于評估被試的一般認知功能,TMT-A評估被試神經(jīng)反應速度及注意力,CDT評估被試視覺空間功能。CDT、MMSE、MoCA評分越高提示被試者對應的認知功能越好,而TMT-A時間越長,提示被試者神經(jīng)反應速度及注意力越差。所有神經(jīng)心理學測試由具有5年以上工作經(jīng)驗的心理科醫(yī)師完成。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 人口學資料及神經(jīng)心理學評分比較結(jié)果

兩組被試在性別、年齡、受教育程度、血壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿素及血清肌酐等資料方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),T2DM-C患者空腹血糖、糖化血紅蛋白顯著高于HC組(P<0.05,見表1)。T2DM-C患者的MoCA、CDT評分明顯低于HC組(P<0.05)。兩組被試的MMSE、TMT-A評分組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 T2DM-C及HC組人口學資料及神經(jīng)心理學評分比較Table 1 Comparison of demographic data and neuropsychological scores between T2DM-C group and HC group

2.2 VBM分析結(jié)果

相對于HC組,T2DM-C患者左側(cè)小腦前葉、雙側(cè)顳上回、雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回、雙側(cè)額島葉皮層、左側(cè)顳極、右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積減少(P<0.05),未發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積增高的腦區(qū)。所有結(jié)果均采用GRF校正(單個體素P<0.005,校正后P<0.05)。組間差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)(圖1)及其體素大小、標準空間坐標、Brodmann分區(qū)、兩樣本t檢驗t值見表2。

表2 T2DM-C組與HC組VBM分析灰質(zhì)體積存在統(tǒng)計學差異的腦區(qū)Table 2 Brain region with statistical difference of gray matter volume between T2DM-C group and HC group in VBM analysis

A.T2DM-C組相對于HC組大腦灰質(zhì)體積顯著減少的腦區(qū)B.T2DM-C組相對于HC組小腦灰質(zhì)體積顯著減少的腦區(qū)圖1 T2DM-C組與HC組VBM分析組間差異有統(tǒng)計學差異的腦區(qū)Figure 1 Brain regions with significant difference between T2DM-C group and HC group based on VBM analysis

2.3 相關(guān)性分析結(jié)果

T2DM-C組雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積與CDT評分正相關(guān)(r=0.490,P=0.021,見圖2),雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積與病程負相關(guān)(r=-0.433,P=0.044,見圖3),左側(cè)小腦前葉灰質(zhì)體積與尿白蛋白/肌酐比值負相關(guān)(r=-0.438,P=0.041,見圖4)。

圖2 T2DM-C患者雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積與CDT評分相關(guān)關(guān)系Figure 2 Correlation between the gray matter volume of the bilateral medial frontal gyrus and CDT score in patients with T2DM-C

圖3 T2DM-C患者雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積與病程相關(guān)關(guān)系Figure 3 Correlation between the gray matter volume of the bilateral medial frontal gyrus and the duration of disease in patients with T2DM-C

圖4 T2DM-C患者左側(cè)小腦前葉灰質(zhì)體積與尿白蛋白/肌酐比值相關(guān)關(guān)系Figure 4 Correlation between the gray matter volume in the left anterior cerebellum and the ratio of urine albumin to creatinine in patients with T2DM-C

3 討論

本研究采用VBM方法探討了T2DM-C患者腦灰質(zhì)體積的改變特點。結(jié)果顯示與HC組相比,T2DM-C患者大腦及小腦多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減少,并且T2DM-C患者雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回及左側(cè)小腦前葉灰質(zhì)體積與神經(jīng)心理學評分及臨床變量存在相關(guān)性,提示腦灰質(zhì)體積減少可能是患者認知功能損傷的神經(jīng)基礎。

本研究表明,T2DM-C患者灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)主要位于默認網(wǎng)絡(default mode network,DMN)區(qū)域,包括雙側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉、顳上回及右側(cè)顳中回[11]。DMN是維持認知功能的核心網(wǎng)絡,在工作記憶、空間規(guī)劃、自省等多種認知功能中均具有重要作用[12]。先前的研究報道T2DM患者DMN腦區(qū)神經(jīng)元活動減低、功能連接異常[13]。此外,一項關(guān)于T2DM的meta分析指出,內(nèi)側(cè)額葉、顳中/上回同樣也是患者灰質(zhì)體積最易萎縮的腦區(qū)[14]。研究表明高血糖及胰島素抵抗導致T2DM患者腦內(nèi)β淀粉樣蛋白增多,引起神經(jīng)元退行性改變進而導致腦萎縮,DMN腦區(qū)常為最易受累的區(qū)域[13]。微血管并發(fā)癥會加速腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積[15,16],這可能是T2DM-C患者DMN相關(guān)腦區(qū)萎縮比較明顯的原因之一。本研究中T2DM-C患者CDT評分較HC組明顯減低,提示患者視覺空間功能損傷。本組數(shù)據(jù)表明T2DM-C患者雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積減少并且與CDT評分正相關(guān),與病程負相關(guān)。雖然先前的研究大多數(shù)認為T2DM患者視覺空間功能異常與枕葉皮層有關(guān)[17,18],但也有研究報道內(nèi)側(cè)額葉參與視覺空間注意力處理過程[19,20]。因此,筆者推測雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積減少可能也是患者視覺空間損傷的神經(jīng)基礎之一,并且隨著病程的延長,T2DM患者視覺空間功能損傷可能逐漸加重,這與先前研究認為病程會加重認知功能損傷的觀點一致[21,22]。

近年來,多個臨床及神經(jīng)影像學研究認為小腦前葉具有執(zhí)行控制、注意力等多種認知功能[23]。先前研究指出T2DM合并視網(wǎng)膜病變患者小腦前/后葉低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)值減少[7],小腦后葉局部一致性(regional homogeneity,ReHo)值增高[8]。另外有研究提示糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變患者雙側(cè)小腦前后葉ALFF值增高[6]。上述的研究表明無論是腎病還是視網(wǎng)膜病變患者,小腦都是容易受損的腦區(qū)之一。本研究結(jié)果顯示伴微血管病變的T2DM患者左側(cè)小腦前葉灰質(zhì)體積減少。結(jié)構(gòu)異常是功能改變的基礎,本研究為上述功能研究的結(jié)果提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。此外,本研究還表明合并微血管病變的T2DM患者左側(cè)小腦前葉灰質(zhì)體積與尿白蛋白/肌酐比值存在負相關(guān)。有學者認為糖尿病腎病所致的腎功能衰竭患者出血常累及小腦[24]。而且,有研究表明終末期腎病患者的小腦前葉體積減少并且與血清肌酐呈負相關(guān)[25]。因此,筆者推測糖尿病腎病可能與小腦前葉灰質(zhì)體積萎縮有關(guān)。

突顯網(wǎng)絡(salience network,SN)與默認網(wǎng)絡(DMN)及執(zhí)行控制網(wǎng)絡(central executive network,CEN)在維持一般認知功能中具有重要作用[12]。額島葉皮層是SN的核心腦區(qū),研究表明額島葉皮層有整合內(nèi)部和外部信息的功能,能夠識別最明顯的刺激,并啟動適當?shù)目刂菩盘?從而激活CEN腦區(qū),同時使DMN腦區(qū)失活[26]。輕度認知功能障礙患者額島葉皮層損傷可能會破壞DMN及CEN之間的平衡進而導致認知功能損傷[27]。此外,先前多個糖尿病的研究指出島葉皮層灰質(zhì)體積萎縮與一般認知功能密切相關(guān)[28,29]。本研究中T2DM-C患者MoCA評分顯著低于HC組,這可能與患者額島葉皮層灰質(zhì)體積減少有關(guān)。

本研究依然存在以下局限性,首先,樣本量相對較小,這可能會在一定程度上影響結(jié)果的統(tǒng)計效能。其次,本研究僅分析了T2DM-C患者腦灰質(zhì)體積的改變特點,并未探究不伴微血管并發(fā)癥的T2DM患者腦灰質(zhì)體積的改變情況,今后的研究需要加大樣本量綜合分析不同臨床階段T2DM患者灰質(zhì)體積的改變模式。

總之,本研究證實T2DM-C患者存在廣泛的灰質(zhì)體積減少腦區(qū),小腦灰質(zhì)減少可能受到糖尿病腎病的影響,雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回灰質(zhì)體積減少可能與患者視覺空間功能損傷有關(guān),這為T2DM-C患者認知功能損傷提供了一定的神經(jīng)影像學依據(jù)。