孫上明 寧文瑾 葉青 麥志周 朱曉霞 符云浪 林偉杰

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院康復(fù)醫(yī)學(xué)科痛風(fēng)專病門診及內(nèi)科門診2018年4月～2020年4月收治的76 例CG 患者,按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組,每組38 例。治療組中男33 例,女5 例；年齡35～72 歲,平均年齡(56.68±16.37)歲；痛風(fēng)病程2.0～16.8年,平均病程(11.32±4.76)年；過去1年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)(6.86±2.47)次。對照組男34 例,女4 例；年齡37～73 歲,平均年齡(55.73±16.12)歲；痛風(fēng)病程2.3～17.2年,平均病程(11.46±5.34)年；過去1年內(nèi)急性發(fā)作次數(shù)(7.12±2.76)次。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)共同發(fā)布的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)和中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《2016 中國痛風(fēng)診療指南》標(biāo)準(zhǔn)的CG 患者：既往有痛風(fēng)發(fā)作史(2 分),近半年發(fā)作2 次以上(2 分),第1 跖趾關(guān)節(jié)受累(2 分),關(guān)節(jié)疼痛持續(xù)14 d 以上不緩解(2 分),行走受限(2 分),皮下見痛風(fēng)結(jié)節(jié)(4 分),血尿酸＞420 μmol/L(2 分),積分≥10 分即診斷為CG?；颊吣挲g28～75 歲,經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn),簽署知情同意書,自愿接受本項研究,堅持全程治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①長期激素替代治療患者以及開展研究前3 個月內(nèi)、治療期間應(yīng)用激素治療患者；②各種藥物或疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性痛風(fēng)或高尿酸血癥、痛風(fēng)性腎病患者；③合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及腫瘤等嚴(yán)重原發(fā)性疾病患者；胃潰瘍患者；精神病患者；晚期關(guān)節(jié)炎重度畸形、僵硬、喪失勞動力患者；④妊娠、意向妊娠或哺乳期婦女患者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恳阎幬锍煞诌^敏患者；⑥近1 個月內(nèi)參加影響本研究結(jié)果評價的其他臨床試驗或本人及家屬不配合治療患者；⑦嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn),不能堅持治療或隨意更改治療方案患者；⑧出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不良事件或嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病患者；⑨未嚴(yán)格按照試驗方案進行研究或試驗中自行退出患者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 采取一般治療：①改變生活方式包括健康飲食、限制煙酒、適當(dāng)運動和控制體重等。飲食應(yīng)限制嘌呤飲食,以低嘌呤食物為主,增加飲水量,保證每天尿量在1500 ml 以上,最好達(dá)到2000 ml 以上；同時提倡戒煙,禁啤酒和白酒,紅酒適量；每日中等強度運動30 min 以上,禁止劇烈運動；肥胖者應(yīng)減體重,使體重控制在正常范圍；②藥物治療：別嘌呤醇片［世貿(mào)天階制藥(江蘇)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20033683］,從1 次/d,100 mg/次增至3 次/d,200 mg/次；碳酸氫鈉片(天津力生制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020220)堿化尿液,3 次/d,1 g/次,逐漸減少劑量至1 次/d,1 g/次進行降尿酸達(dá)標(biāo)治療；秋水仙堿片(西雙版納版納藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H53021369)1 次/d,0.5 mg/次；雙氯芬酸鈉緩釋片(商品名：扶他林,北京諾華制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H10980297)1 次/d,75 mg/次,小劑量秋水仙堿和非甾體類抗炎藥長療程聯(lián)合用藥治療并預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作。療程6 個月。

1.4.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上采用三棱針刺血治療。選穴定位均以1990年中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)《經(jīng)穴部位》為標(biāo)準(zhǔn),選定穴位：曲池、合谷、太沖、太白、太溪、三陰交、足三里、陰陵泉、陽陵泉、血海,阿是穴(痛風(fēng)結(jié)節(jié)處及腫痛關(guān)節(jié)周圍)。在選定穴位處常規(guī)消毒后,左手按壓穴位兩旁,使皮膚繃緊,右手拇、食、中3 指持經(jīng)高壓消毒的小號三棱針,呈持筆狀,中指掌握深度,對準(zhǔn)穴位快速刺入,每次每穴刺血3～5 滴,阿是穴部位每次刺血2～10 ml。1 次/周。療程6 個月。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者臨床療效以及治療前及治療3、6 個月后NRS 評分、皮質(zhì)醇水平、hs-CRP 水平、血清尿酸(serum uric acid,SUA)水平。①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》并結(jié)合文獻(xiàn)制定［6］。臨床控制：癥狀、體征完全消失,關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常,痛風(fēng)結(jié)節(jié)明顯變小,血尿酸正常；顯效：主要癥狀、體征消失,關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù),血尿酸基本正常,痛風(fēng)結(jié)節(jié)有所減退；有效：主要癥狀、體征基本減輕,關(guān)節(jié)功能改善,痛風(fēng)結(jié)節(jié)無變化,血尿酸明顯下降,但未恢復(fù)正常；無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)或加重?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②采用NRS 評測患者疼痛的幅度和強度,此法是由0～10,共11 個數(shù)字組成,患者用這11 個數(shù)字描述疼痛強度,數(shù)字越大疼痛程度越嚴(yán)重。0 分表示無痛,1～3 分表示輕度疼痛(疼痛不影響睡眠),4～6 分表示中度疼痛,7～9 分表示重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒),10 分表示劇痛［6,7］。③生化指標(biāo)在兩組治療前及治療3、6 個月后清晨空腹時抽血檢測。皮質(zhì)醇水平檢測：所有患者均于上午7:30～8:30,抽取肘部靜脈血4 ml,分離血清檢測。檢測儀器為德國西門子Advia Centaur XP 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑盒,采用化學(xué)發(fā)光法；SUA 及hs-CRP 水平檢測：檢測儀器為新日立7180 生化儀,采用免疫比濁法。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率94.74%高于對照組的63.16%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

從表1可以看出：憋壓回收套管氣，可以不影響油井的產(chǎn)量。事實上，套壓并不是越低越好，因為套管氣也是地層能量的一種形式。合理利用是有利于油井生產(chǎn)的。

2.2 兩組患者治療前及治療3、6 個月后NRS 評分比較 治療組治療前、治療3 個月后、治療6 個月后的NRS 評分分別為(6.62±1.21)、(2.16±0.35)、(0.68±0.13)分,對照組治療前、治療3 個月后、治療6 個月后的NRS 評分分別為(6.58±1.28)、(4.14±1.36)、(3.98±1.24)分。治療前,兩組患者NRS 評分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療3 個月后,兩組患者NRS 評分均低于本組治療前,治療6 個月后治療組患者NRS評分低于治療3 個月后,且治療組患者治療3、6 個月后的NRS 評分均低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前及治療3、6 個月后皮質(zhì)醇、hs-CRP及SUA 水平比較 治療前,兩組患者皮質(zhì)醇、hs-CRP、SUA 水平比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療3、6 個月后治療組皮質(zhì)醇均高于治療前,治療6 個月后高于治療3 個月后,且治療組治療3、6 個月后皮質(zhì)醇水平均高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；對照組患者治療前后皮質(zhì)醇水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組患者治療3、6 個月后hs-CRP、SUA水平均低于治療前,治療6 個月后hs-CRP、SUA 水平均低于治療3 個月后,且治療組患者治療3、6 個月后hs-CRP、SUA 水平均低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組臨床療效比較 (n,%)

表2 兩組患者治療前及治療3、6 個月后NRS 評分比較(±s,分)

表2 兩組患者治療前及治療3、6 個月后NRS 評分比較(±s,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與同期對照組比較,bP＜0.05；與本組治療3 個月后比較,cP＜0.05

表3 兩組治療前及治療3、6 個月后皮質(zhì)醇、hs-CRP 及SUA 水平比較(±s)

表3 兩組治療前及治療3、6 個月后皮質(zhì)醇、hs-CRP 及SUA 水平比較(±s)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與同期對照組比較,bP＜0.05；與本組治療3 個月后比較,cP＜0.05

3 討論

痛風(fēng)病名首見于金元,《丹溪心法》中明確指出“痛風(fēng)者,四肢百節(jié)走痛”［9］。祖國醫(yī)學(xué)或稱痹,或謂歷節(jié),或曰痛風(fēng)。《丹溪摘玄·痛風(fēng)門》曰:“或因飲酒當(dāng)風(fēng),汗出入水,以致肌肉不仁,血脈凝澀,使關(guān)節(jié)不得流通,諸筋無以滋養(yǎng),真邪相搏,歷節(jié)疼痛,走注四肢間節(jié)而無常處?！敝斓はJ(rèn)為痛風(fēng)乃“痰濕阻滯于血脈之中,難以泄化,與血相結(jié)而為濁瘀,滯留于經(jīng)脈,則骨節(jié)腫痛、結(jié)節(jié)畸形?！薄锻馀_秘要》則云“熱毒氣從臟腑中出,攻于手足,則赤熱腫痛也,人五臟六腑井滎輸,皆出于手足指,故此毒從內(nèi)而生,攻于手足也。”中醫(yī)痛風(fēng)之病,關(guān)系于肝脾腎之興衰與否,“痛風(fēng)病初起為肝脾同病,日久必累及于腎,致痛風(fēng)性腎病?！?/p>

痛風(fēng)是一種慢性疾病,早期多表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)炎,隨著病程延長、病情惡化,痛風(fēng)急性期轉(zhuǎn)變?yōu)橥达L(fēng)慢性期。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)損害發(fā)病機制復(fù)雜,炎癥反應(yīng)在關(guān)節(jié)損害中起著重要的作用,關(guān)節(jié)周圍和痛風(fēng)石內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子、趨化因子、酶等催化周圍的內(nèi)環(huán)境,使得骨和關(guān)節(jié)更容易受到侵蝕［10］。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要由白細(xì)胞介素(IL)-1β 驅(qū)動,IL-1β 與其他炎癥性關(guān)節(jié)中的骨質(zhì)破壞和糜爛有關(guān)。作為炎癥趨化因子及激活因子,IL-1β 在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。尿酸鹽晶體刺激血液及關(guān)節(jié)液中單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞,引起IL-1 大量釋放,促進IL-1β的成熟及分泌,IL-1β 信號是感應(yīng)尿酸鹽晶體引起的重要炎癥介質(zhì),同時參與了急性與慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,并在痛風(fēng)石和間質(zhì)浸潤中進行表達(dá),且與炎癥程度相關(guān)［11-13］。IL-6 主要由T 淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,是體內(nèi)多種有核細(xì)胞產(chǎn)生的前炎癥因子。國內(nèi)相關(guān)研究顯示,IL-6 在高尿酸狀態(tài)下(關(guān)節(jié)損害的早期)具有致炎作用,在痛風(fēng)急性期呈明顯高表達(dá),與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的骨破壞有關(guān)系,可作為判斷痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病情活動性和嚴(yán)重程度的指標(biāo)。IL-12是促炎性細(xì)胞因子,具有促進干擾素產(chǎn)生、提高自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和痛風(fēng)炎癥反應(yīng)等作用［14］。

內(nèi)源性腎上腺糖皮質(zhì)激素主要由腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞分泌,糖皮質(zhì)激素主要有皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮,在人類則以皮質(zhì)醇為主,正常人糖皮質(zhì)激素的分泌量約為15～25 mg/d。糖皮質(zhì)激素進入血液后75%～80%與血漿中的皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白結(jié)合,15%與白蛋白結(jié)合。結(jié)合型的糖皮質(zhì)激素?zé)o生物學(xué)活性,也不被降解,只有游離的糖皮質(zhì)激素才能進入靶細(xì)胞,發(fā)揮生物學(xué)作用,兩種形式可互相轉(zhuǎn)換,呈動態(tài)平衡。皮質(zhì)醇主要在肝臟代謝,代謝產(chǎn)物及少量原形隨尿排出,臨床上監(jiān)測主要的代謝產(chǎn)物17-羥類固醇和游離型皮質(zhì)醇的濃度可反映皮質(zhì)醇的分泌水平。糖皮質(zhì)激素的分泌主要受下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的調(diào)節(jié),并且受下丘腦視交叉上核生物鐘的控制,下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的釋放呈現(xiàn)晝夜節(jié)律,因此垂體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和腎上腺糖皮質(zhì)激素的分泌也呈現(xiàn)相應(yīng)的晝夜節(jié)律,在凌晨覺醒前分泌量達(dá)高峰,隨后逐漸降低,至午夜分泌量最少,然后漸增至凌晨又達(dá)高峰。凌晨4:00 至上午10:00,糖皮質(zhì)激素的分泌量約占24 h 分泌總量的75%［15,16］。

外源性藥理劑量的腎上腺糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用,并已在臨床上廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重的炎癥性疾病。然而,已有研究結(jié)果表明內(nèi)源性生理水平的腎上腺糖皮質(zhì)激素同樣具有抗炎作用,提示機體存在以腎上腺糖皮質(zhì)激素為代表的內(nèi)源性抗炎物質(zhì),并且可能在炎癥反應(yīng)中起重要的調(diào)節(jié)作用。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素以一種雙相、濃度依賴性的方式調(diào)節(jié)免疫-炎癥系統(tǒng),其抗炎機制主要是通過增強核組蛋白去乙?；?HDACs)的活性,抗炎作用也可能表現(xiàn)為抑制促炎因子IL-1β、IL-6 含量以及核因子激活的B 細(xì)胞的κ-輕鏈增強(NF-κB)的活性,并通過抑制促炎核因子激活蛋白1(AP-1)和NF-κB 的轉(zhuǎn)錄,抑制炎癥基因表達(dá),從而調(diào)控體內(nèi)的炎癥過程。目前認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是IL-12 產(chǎn)生的主要調(diào)節(jié)因子。最新研究表明,血漿中皮質(zhì)醇較低時,IL-12 分泌增多,皮質(zhì)醇較高時IL-12 的釋放減少。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可減少IL-12 的生成,抑制單核細(xì)胞和吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞中IL-12的釋放,IL-12 生成的減少可降低IL-12 驅(qū)動Th1 反應(yīng)的能力,但可增強輔助型T 細(xì)胞2(Th2)細(xì)胞因子的生成。因為樹突狀細(xì)胞中生成的IL-12 對啟動免疫反應(yīng)具有重要作用,而吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12 對維持免疫的激活狀態(tài)具有重要意義,因而糖皮質(zhì)激素抑制IL-12 可維持持續(xù)的免疫抑制作用［17,18］。hs-CRP 參與了炎癥細(xì)胞的趨化和激活的病理過程,是在機體出現(xiàn)炎癥刺激或損傷時由肝細(xì)胞合成的,hs-CRP 會隨著臨床病變的消退而逐漸恢復(fù)正常,可用于疾病治療后的療效觀察［19］。

在本研究觀察中,治療3、6 個月后治療組皮質(zhì)醇均高于治療前,治療6 個月后高于治療3 個月后,且治療組治療3、6 個月后皮質(zhì)醇水平均高于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；對照組患者治療前后皮質(zhì)醇水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。說明三棱針刺血治療CG,能提高內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平,發(fā)揮抗炎作用,減輕CG 的炎性反應(yīng)。治療3 個月后,兩組患者NRS 評分均低于本組治療前,治療6 個月后治療組患者NRS 評分低于治療3 個月后,且治療組患者治療3、6 個月后的NRS 評分均低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者治療3、6 個月后hs-CRP、SUA 水平均低于治療前,治療6 個月后hs-CRP、SUA 水平均低于治療3 個月后,且治療組患者治療3、6 個月后hs-CRP、SUA 水平均低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明三棱針刺血治療CG 明顯優(yōu)于對照組,能有效降低hs-CRP、SUA 水平,減輕患者關(guān)節(jié)腫痛,改善臨床癥狀,提高臨床療效。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,本病為先天稟賦不足,本虛標(biāo)實,而后天過食膏粱厚味、醇酒海鮮,致脾胃運化失常,濕濁之邪不能及時排出,則蘊結(jié)于內(nèi),聚而成痰,日久化瘀,脈絡(luò)瘀滯,與飲食、勞倦、外感、環(huán)境等誘因密切相關(guān)。培育腎精,以實臟腑清氣；開利骨節(jié)百骸,蕩滌經(jīng)絡(luò)之中郁滯濕邪成為CG 治療的基本原則。糖皮質(zhì)激素各方面作用類似于中醫(yī)陽氣的“溫養(yǎng)”、“推動”、“氣化”、“固攝”、“防御”作用,三棱針刺血治療CG,一方面提高糖皮質(zhì)激素水平,可以溫陽益精,一方面刺血后,祛瘀化濁,從而標(biāo)本同治,收到滿意的效果。

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽(MSU)晶體啟動機體的炎性級聯(lián)反應(yīng)涉及多種信號通路,但在分子機制的研究上僅有個別通路研究,對多種通路相互關(guān)系的研究很少。目前對于痛風(fēng)的慢性期分子機制的研究還處于初步階段［11］。三棱針刺血治療CG 能提高患者IL-4、IL-10抗炎因子水平,減輕患處關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)［19］,但內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素是否與其有協(xié)同作用還是有其他作用途徑,以及如何影響CG 患者各類促炎因子的作用,還需要進行大量的研究工作。

綜上所述,采用三棱針刺血治療CG,能提高內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素水平,發(fā)揮抗炎作用,減輕CG 的炎性反應(yīng)；能有效降低hs-CRP、SUA 水平,減輕患者關(guān)節(jié)腫痛,改善臨床癥狀,提高臨床療效。