潘青杰，張文文，王 芳 （. 上海市監(jiān)獄總醫(yī)院藥劑科，上海 038；. 上海市肺科醫(yī)院藥劑科，上海 00433）

抗感染藥物是指用以治療病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、蠕蟲等）所致感染的各種藥物，是臨床常用的重要治療藥物之一[1]。然而，近年來隨著抗感染藥物品種增加、仿制藥入市及臨床不合理使用，導(dǎo)致其不良反應(yīng)呈現(xiàn)逐步上升的趨勢[2]。此外，羈押人員屬于特殊群體，生活空間及范圍受限、健康意識相對較差，易發(fā)生及傳播感染性疾病，故而監(jiān)管場所配備的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對感染性疾病提供有效的抗感染治療對羈押人員健康至關(guān)重要[3]。然而，目前鮮見針對羈押人員使用抗感染藥物所致ADR 特點及規(guī)律的研究。

帕累托圖分析法（又稱ABC 分析法）是一種分析管理技術(shù)，它運用數(shù)理統(tǒng)計方法對事物及質(zhì)量問題進(jìn)行排隊，抓主要矛盾，反映“關(guān)鍵的少數(shù)和次要的多數(shù)”的關(guān)系[4]。帕累托圖分析法可用于藥事管理領(lǐng)域，利于分析ADR 及推動臨床合理用藥[5]。筆者率先將帕累托圖法用于羈押人員抗感染類藥物導(dǎo)致ADR 的分析，明晰導(dǎo)致ADR 的藥物、種類及累及器官和（或）系統(tǒng)，為羈押人員合理使用抗感染藥物提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2011 年1 月至2018 年10 月上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)的抗感染類藥物ADR 報告158 例，依據(jù)國家ADR 監(jiān)測中心對ADR 的判定方法，統(tǒng)計內(nèi)容包括患者性別、年齡、既往過敏史、劑量、給藥途徑、引起ADR 的藥物種類、劑型、ADR 累及器官及主要臨床表現(xiàn)等。

1.2 方法

將涉及ADR 的藥品按《新編藥物學(xué)》（第17 版）藥品分類方法進(jìn)行分類，對各類抗感染藥物導(dǎo)致的ADR、累及器官和（或）系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)等病例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計，并進(jìn)行編號。以藥物分類和各系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的例數(shù)序號為橫坐標(biāo)，以累計構(gòu)成比為縱坐標(biāo)，繪制帕累托圖。帕累托圖分析通常是將相關(guān)因素根據(jù)累計構(gòu)成比不同，將影響因素分為A、B、C 三類。其中，累計構(gòu)成比在0%～80%區(qū)間的，稱為主要因素，記為A 類；累計構(gòu)成比在80%～90%為次要因素，記為B 類；累計構(gòu)成比在90%～100%為一般因素，記為C 類[4]。

2 結(jié)果

2.1 性別和年齡分布

158 例抗感染類藥物所致的ADR 中，以男性為主（90.51%），20～59 歲年齡人群ADR 均占20%以上（表1）。

表1 發(fā)生ADR 患者的性別與年齡分布（n=158）

2.2 ADR 關(guān)聯(lián)性評價

158 例ADR 報告中，109 例(68.99%)羈押人員聯(lián)合使用藥物，49 例(31.01%)使用單藥治療；靜脈滴注34 例(21.52%)，口服給藥124 例(78.48%)。關(guān)聯(lián)性評價：肯定107 例(67.72%)，很可能48 例(30.38%)，可能3 例(1.90%)。

2.3 導(dǎo)致ADR 的藥物種類

158 例抗感染類藥物所致ADR 藥品分類見表2，帕累托圖分析結(jié)果見圖1。第1～2 項累計構(gòu)成比在0%～80%區(qū)間，為主要因素（A 類），導(dǎo)致ADR 的藥物依次為抗結(jié)核類藥物（利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素）和頭孢菌素類藥物（頭孢唑啉、頭孢曲松、頭孢拉定）。第3 項累計構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間，為次要因素（B 類），導(dǎo)致ADR 的藥物主要是磺胺甲唑。第4～8 項（抗病毒類、青霉素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類和硝咪唑類）累計構(gòu)成比在90%～100%區(qū)間，為一般因素（C 類）。

表2 導(dǎo)致ADR 藥物種類分布（n=158）

圖1 抗感染類藥物引起ADR 的帕累托圖分析

2.4 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

抗感染類藥物ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表3，帕累托圖分析結(jié)果見圖2。第1～2 項累計構(gòu)成比在0%～80%區(qū)間，為主要因素（A 類），系統(tǒng)損害主要累及肝膽系統(tǒng)、皮膚及其附件。第3 項累計構(gòu)成比在80%～90%區(qū)間，為次要因素（B 類），系統(tǒng)損害主要體現(xiàn)全身性反應(yīng)。第4～8 項累計構(gòu)成比在90%～100%區(qū)間，為一般因素（C 類）。

2.5 嚴(yán)重的和新的ADR

在158 例ADR 病例中，嚴(yán)重ADR 有62 例（39.24%），新的ADR 3 例（1.90%）。21 例（33.33%）嚴(yán)重ADR 經(jīng)及時停藥和（或）對癥處理后痊愈；經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)或痊愈的有65.08%（41 例）。主要臨床表現(xiàn)為肝功能損害、骨髓抑制、十二指腸潰瘍，涉及的藥物種類主要為抗結(jié)核類、頭孢菌素類，主要累及肝膽系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。新的ADR 主要表現(xiàn)為腦電圖異常、共濟(jì)失調(diào)、腎功能異常，涉及的藥物種類主要為抗病毒類、磺胺類，主要累及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)。

表3 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

圖2 ADR 累及器官和（或）系統(tǒng)的帕累托圖分析

3 討論

在158 例ADR 病例中，男性發(fā)生ADR 的比例高于女性，年齡集中在20～59 歲，這主要與羈押人員中男性占比較高有關(guān)。經(jīng)帕累托圖分析發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物和頭孢菌素類藥物累計構(gòu)成比高達(dá)79.75%，為主要因素；磺胺類藥物累計構(gòu)成比在80%～90%，為次要因素；其余均為一般因素。這與國家ADR 監(jiān)測年度報告及對非羈押人群的研究不一致[5-7]，羈押人員中存在男性中青年結(jié)核病患者較多、長療程使用一線結(jié)核藥、心理壓力大拖延病情、抗菌藥物品種少導(dǎo)致大量使用頭孢菌素等因素，都會導(dǎo)致ADR 的發(fā)生。

本院ADR 發(fā)生率最高的是口服給藥途徑（78.48%），其次是靜脈滴注給藥（21.52%），這與國家ADR 監(jiān)測年度報告及社會醫(yī)院報道的靜脈給藥引起的不良反應(yīng)占比最高不一致[6,8]；歸因于本院ADR 報告來源主要與羈押人員中結(jié)核病患者長療程口服抗結(jié)核藥物治療有關(guān)。在ADR 轉(zhuǎn)歸方面，痊愈93 例(58.86%)，好轉(zhuǎn)62 例（39.24%），持續(xù)3 例（1.89%）。多數(shù)ADR 的臨床表現(xiàn)較輕，停藥后經(jīng)過處理即可好轉(zhuǎn)或痊愈。本研究顯示，引起3 例新的ADR 的藥物為復(fù)方磺胺甲唑、鏈霉素、阿米卡星；62 例嚴(yán)重ADR 的藥物主要為異煙肼和利福平，長療程聯(lián)用一線抗結(jié)核藥物是造成肝損的主要誘因。然而，抗結(jié)核藥劑量遞增也會增加抗結(jié)核類藥物性肝損傷的發(fā)生率[9]，建議臨床醫(yī)師加強(qiáng)肝功能監(jiān)測頻次，并給予保肝藥治療，且應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)抗結(jié)核藥物說明書和結(jié)核病治療指南，規(guī)范使用抗結(jié)核藥物的劑量。

抗結(jié)核藥導(dǎo)致的ADR 占比最高（65.19%），主要是利福平（122 例，24.25%）、異煙肼（107 例，21.79%）、吡嗪酰胺（102 例，20.77%）、[1]乙胺丁醇（101 例，20.57%）、鏈霉素（14 例，2.85%）。羈押場所因其社會影響、環(huán)境的特殊性，結(jié)核病一直受到社會廣泛關(guān)注[10]。羈押場所空間有限、人員流動性大、集中關(guān)押、羈押時間長，易導(dǎo)致疾病傳播，結(jié)核病發(fā)病率是社會人群的幾十倍甚至上百倍[11]。另外，營養(yǎng)不良、基礎(chǔ)肝病、生理和病理等因素是發(fā)生抗結(jié)核藥藥物性肝損傷的危險因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物是導(dǎo)致羈押人員發(fā)生ADR 的主要藥物，主要累及肝膽系統(tǒng)，誘發(fā)肝損傷是最常見的不良反應(yīng)，可致急性肝功能衰竭甚至死亡，這主要與羈押場所環(huán)境、人員特點及藥物本身毒性有關(guān)[11,13]。應(yīng)確保在押人員合理使用抗結(jié)核藥物，并定期監(jiān)測肝功能，以提高用藥的安全性和有效性。

頭孢菌素類抗菌藥物占比次之（14.56%），主要是頭孢唑啉鈉注射劑（13 例，2.65%）、頭孢拉定膠囊（5 例，1.02%）、注射用頭孢拉定（2 例，0.41%）和頭孢曲松鈉（3 例，0.61%）。頭孢菌素類抗菌藥主要為一代和三代頭孢菌素，這與本院的藥品供應(yīng)及醫(yī)生的用藥習(xí)慣有關(guān)。頭孢菌素是導(dǎo)致在押人員發(fā)生ADR 又一類重要藥物，主要表現(xiàn)為各種過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者發(fā)生過敏性休克。其ADR 的發(fā)生與藥物β 內(nèi)酰胺環(huán)及側(cè)鏈取代基結(jié)構(gòu)、聚合物、生產(chǎn)工藝、使用劑量過大等密切相關(guān)，也與在押人員的體質(zhì)、基礎(chǔ)疾病和個體差異等相關(guān)[11,14]。羈押人員需使用抗菌藥時，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》選擇抗菌藥物品種及劑量，掌握聯(lián)合用藥指征及警惕抗菌藥物交叉過敏反應(yīng)。此外，在藥物使用環(huán)節(jié)，醫(yī)護(hù)人員要注意溶媒、藥物濃度、滴注速度、儲存條件（遮光或避光）等影響因素，減少抗菌藥物的濫用和避免ADR 的發(fā)生。

4 小結(jié)

綜上，筆者采用帕累托圖法，首次對羈押人員抗感染類藥物發(fā)生ADR 的情況進(jìn)行分析，找出反映該特殊群體抗感染藥物導(dǎo)致ADR 發(fā)生的關(guān)鍵的少數(shù)和次要的多數(shù)之間的關(guān)系，進(jìn)而找出導(dǎo)致ADR 發(fā)生的抗感染藥物、種類及累及的器官和（或）系統(tǒng)。本研究提醒臨床，需重點監(jiān)控羈押人員抗結(jié)核藥物和頭孢菌素類抗菌藥物的合理使用，以減少或避免ADR 的發(fā)生。然而，采取有效干預(yù)后，帕累托圖的主要、次要和一般問題之間可能會相互轉(zhuǎn)化[15]。應(yīng)適時更新本院抗感染藥物的帕累托圖，以及時知曉導(dǎo)致ADR 藥物的變化趨勢。