韓榮榮，郭 悅，陳志美，吳覓之，潘紅英*

1.湖州師范學(xué)院護理學(xué)院，浙江310000；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院

全世界有40%的孕婦患有貧血，其中鐵缺乏是主要原因[1]。貧血與不良圍生期結(jié)局風(fēng)險增加相關(guān)，包括低出生體重和早產(chǎn)[2-3]。此外，妊娠晚期的缺鐵性貧血(IDA)與兒童神經(jīng)發(fā)育不良有關(guān)[4-5]。雖然口服鐵劑可改善孕婦的血液學(xué)參數(shù)，但高質(zhì)量證據(jù)并未支持其對后續(xù)母體或新生兒臨床結(jié)局的益處[6]。此外，口服鐵療法經(jīng)常對胃腸道產(chǎn)生不良影響，從而降低孕婦治療的依從性[6]。靜脈輸注鐵劑是公認(rèn)的口服鐵劑療法的替代品，尤其是在妊娠后期，需要快速治療的情況下，或?qū)τ诳诜F劑耐受性較差的孕婦[7]。與口服鐵相比，靜脈輸注鐵劑顯著增加血紅蛋白和鐵蛋白水平，減少胃腸道不良反應(yīng)[8]。盡管產(chǎn)前貧血是產(chǎn)后需要輸血的危險因素，但尚不清楚靜脈輸注鐵療法是否會降低該風(fēng)險。目前，尚未發(fā)現(xiàn)靜脈輸注鐵劑對孕產(chǎn)婦或新生兒臨床結(jié)局有益[6,9]。因此，本研究通過Meta分析比較靜脈輸注鐵劑和口服鐵療法作為IDA的治療對圍生期母體是否需要輸血、新生兒出生體重、產(chǎn)婦和新生兒的血紅蛋白和分娩時鐵蛋白的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①血紅蛋白水平較低(<110 g/L)或因其鐵儲備不足(血清鐵蛋白水平<30 μg/L)而有發(fā)展成為IDA的高風(fēng)險孕產(chǎn)婦。②口服鐵劑或者靜脈輸注鐵劑對IDA產(chǎn)婦干預(yù)的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)。③結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)果為產(chǎn)婦是否需要輸血。次要結(jié)果包括新生兒出生體重、產(chǎn)婦和新生兒的血紅蛋白及分娩時的鐵蛋白等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表或以摘要形式發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Science Direct、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建立到2020年1月31日，沒有語言限制。檢索詞采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式進行，在反復(fù)預(yù)檢索基礎(chǔ)上確定。采用布爾邏輯運算符連接檢索詞進行檢索，必要時追溯參考文獻(xiàn)。

1.2.1 英文檢索策略

以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略如下：

#1 antenatal OR pregnancy OR pregnant women OR gestation OR obstetric

#2 iron deficiency OR anaemia OR iron deficiency anaemia

#3 intravenous OR oral

#4 randomized controlled trials

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.2.2 中文檢索策略

以CNKI數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略如下：

#1 產(chǎn)前 OR 妊娠 OR 孕婦 OR 產(chǎn)婦

#2 缺鐵性貧血

#3 靜脈 OR 口服

#4 隨機對照試驗

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名評價者(經(jīng)過嚴(yán)格的循證護理理論和實踐的學(xué)習(xí))根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。如存在分歧，先由2名研究者討論決定，如歧義仍存在，則由第3名評價者協(xié)助判斷。提取數(shù)據(jù)包括第1作者、發(fā)表(或更新)年份、標(biāo)題、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名評價者獨立根據(jù)Cochrane 5.1.0版推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價。偏倚風(fēng)險包括選擇性偏倚、實施偏倚、檢測偏倚、失訪偏倚、報道偏倚等[10]。2位評價者通過使用“l(fā)ow”“unclear”以及“high”分別代表低偏倚、不確定以及高偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。首先，采用χ2檢驗確定各研究間是否存在異質(zhì)性，若P<0.1、I2>50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；若P≥0.1、I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性可接受，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(95%CI)描述；連續(xù)性變量采用的測量方法完全相同時，采用計算加權(quán)均方差(mean difference，MD)和95%CI描述，不完全相同時，采用標(biāo)準(zhǔn)均方差(standard mean difference，SMD)和95%CI描述。發(fā)表偏倚的評估通過制作漏斗圖做直觀判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過對數(shù)據(jù)庫進行檢索，共得到991篇文獻(xiàn)。通過逐層篩選，最終納入13篇文獻(xiàn)[11-23]，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

所有文獻(xiàn)均采用Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評價手冊評價，文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

注：①為產(chǎn)婦輸血；②為新生兒體重；③為產(chǎn)婦血紅蛋白；④為產(chǎn)婦鐵蛋白；⑤為新生兒血紅蛋白；⑥為新生兒鐵蛋白。1 g/dL=10 g/L。 圖2 納入研究風(fēng)險評估圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 靜脈輸注或口服鐵劑治療對孕產(chǎn)婦是否需要輸血的影響

8篇文獻(xiàn)[13,15-17,19-21,23]報告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦是否需要輸血的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.57，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈輸注鐵劑與口服鐵劑對IDA產(chǎn)婦是否需要輸血差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.68，95%CI(0.41，1.12)P=0.13]，見圖3。

圖3 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦是否需要輸血影響的Meta分析

2.4.2 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒體重的影響

7篇文獻(xiàn)[11-13,15,19-21]報告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒體重的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.69，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈鐵劑與口服鐵劑對新生兒體重差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.09，95%CI(-0.06，0.24)，P=0.25]，見圖4。

圖4 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒體重影響的Meta分析

2.4.3 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦血紅蛋白的影響

8篇文獻(xiàn)[12-15,17-18,20,22]報告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦血紅蛋白的影響。各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈組IDA產(chǎn)婦血紅蛋白水平高于口服組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.80，95%CI(0.26，1.35)，P=0.004]，見圖5。漏斗圖見圖6。采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源，逐一剔除每篇文獻(xiàn)后重新計算I2，發(fā)現(xiàn)每次剔除后均未對最終結(jié)果造成影響。因此，研究結(jié)果比較穩(wěn)定。閱讀全文后考慮異質(zhì)性來源于各個研究納入的產(chǎn)婦貧血程度不同，影響對IDA產(chǎn)婦血紅蛋白的干預(yù)效果。

圖5 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦血紅蛋白影響的Meta分析

圖6 漏斗圖

2.4.4 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦鐵蛋白的影響

7篇文獻(xiàn)[12,15,17-18,20-22]報告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦鐵蛋白的影響。各研究結(jié)果之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈組IDA產(chǎn)婦鐵蛋白水平高于口服組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.99，95%CI(0.07，1.91)，P=0.03]，見圖7。采用敏感性分析探索異質(zhì)性來源，逐一剔除每篇文獻(xiàn)后重新計算I2，發(fā)現(xiàn)每次剔除均未對最終結(jié)果造成影響。因此，研究結(jié)果比較穩(wěn)定。閱讀全文后考慮異質(zhì)性來源于各個研究納入產(chǎn)婦的貧血程度不同，影響對IDA產(chǎn)婦鐵蛋白的干預(yù)效果。

圖7 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對產(chǎn)婦鐵蛋白影響的Meta分析

2.4.5 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白的影響

5篇文獻(xiàn)[11-13,15,20]報告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.21，I2=31%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈輸注鐵劑與口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.03，95%CI(-0.12，0.19)，P=0.65]。

圖8 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒血紅蛋白影響的Meta分析

2.4.6 靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒鐵蛋白的影響

5篇文獻(xiàn)[11-13,15,20]報告了靜脈輸注或口服鐵劑治療IDA對新生兒鐵蛋白的影響，各研究間的異質(zhì)性可接受(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，靜脈輸注鐵劑與口服鐵劑治療IDA對新生兒鐵蛋白差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.09，95%CI(-0.06，0.24)，P=0.25]。

圖9 靜脈輸注或口服鐵劑治療產(chǎn)婦IDA對新生兒鐵蛋白影響的Meta分析

3 討論

3.1 靜脈輸注和口服鐵劑療法對圍生期產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的影響

本研究結(jié)果表明，關(guān)于靜脈輸注鐵療法在分娩時比口服鐵療法獲得更好的母體或新生兒臨床效果的高質(zhì)量證據(jù)尚未發(fā)表；有低質(zhì)量的證據(jù)表明，靜脈組IDA產(chǎn)婦血紅蛋白水平高于口服組[SMD=0.80，95%CI(0.26，1.35)，P=0.004]；靜脈組IDA產(chǎn)婦鐵蛋白水平高于口服組[SMD=0.99，95%CI(0.07，1.91)，P=0.03]，相關(guān)研究存在偏倚的高風(fēng)險。此外，2種方法在改善分娩時孕婦是否需要輸血和新生兒體重、血液學(xué)參數(shù)方面結(jié)果相似。2013年的一項Meta分析顯示靜脈輸注鐵劑治療減少輸血需求的安全性和有效性，研究表明靜脈輸注鐵劑管理可顯著降低風(fēng)險[RR=0.74,95%CI(0.62，0.88),P=0.01]；其中有4項研究包括孕婦，但Meta分析結(jié)果并未按臨床背景分層。但是，從研究數(shù)據(jù)可以計算出，無論是在非產(chǎn)科的研究中還是在產(chǎn)科的研究中，接受靜脈輸注鐵劑病人的輸血率均低于接受口服鐵劑的病人[24]。Lewkowitz等[9]的另一項Meta分析得出，靜脈輸注和口服鐵劑治療后需要輸血的風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.02,95%CI(0.99,-1.04),P=0.07]。但靜脈輸注鐵劑的優(yōu)點還須與藥物相關(guān)的潛在危害進行權(quán)衡；Qassim等[25]的研究表明，需要干預(yù)的中度至重度不良事件的發(fā)生率為每1 000例接受靜脈輸注鐵劑治療的病人有6～10次事件；據(jù)報道，應(yīng)用靜脈輸注鐵劑后持續(xù)性皮膚染色的發(fā)生率為1.3%[26]。增加感染風(fēng)險的可能性需引起醫(yī)護人員對靜脈輸注鐵治療孕婦的警惕。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，靜脈輸注鐵劑感染的風(fēng)險高于口服鐵療法[RR=1.33,95%CI(1.10,1.64),P=0.003][24]。另一方面，首次接觸較新的非右旋糖酐靜脈鐵制劑(蔗糖鐵、葡萄糖酸鐵和阿魏酸)后，病人出現(xiàn)過敏反應(yīng)的風(fēng)險較低(每100 000例發(fā)生24次事件)[27]。

3.2 本研究的局限性

本研究局限性在于:①研究所納入的產(chǎn)婦貧血程度不同，基線資料差異較大。②納入研究的對照組每日鐵劑量為80～300 mg元素鐵，不同劑量的鐵劑可能影響對照組的治療反應(yīng)，這些研究中的靜脈輸注鐵劑劑量通常遠(yuǎn)低于臨床實踐建議的劑量[7]；各研究在給藥方面存在顯著差異，靜脈輸注鐵劑種類的選擇是否會影響治療結(jié)果未知[25]，靜脈輸注鐵劑的劑量也可能影響預(yù)后[28]。③本研究納入的研究均為高風(fēng)險偏倚，研究缺少治療盲法，對治療分配的了解可能會影響結(jié)果評估和日后的治療。④無法探討發(fā)表偏倚。

4 不足與展望

本研究限定的產(chǎn)婦貧血納入標(biāo)準(zhǔn)差異較大，且治療選擇的鐵劑種類、劑量不一。關(guān)于靜脈輸注和口服鐵劑改善分娩時母體和新生兒結(jié)局有效性差異的證據(jù)較薄弱。本研究結(jié)果尚需大樣本、高質(zhì)量的研究來調(diào)查圍生期臨床結(jié)局和與治療相關(guān)的危害，以確定在妊娠期靜脈輸注鐵劑是否優(yōu)于口服鐵劑。