姚 宏 胡 艷 饒開晴 施壽榮*

(1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院家禽研究所，揚州225125；2.西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，成都610041)

脂肪肝綜合征(fatty liver syndrome，F(xiàn)LS)是產(chǎn)蛋期母雞常見的一種亞臨床代謝綜合征，主要發(fā)生于產(chǎn)蛋高峰的蛋雞、種雞[1]，脂肪肝綜合征呈漸進(jìn)性發(fā)展(圖1-A、圖1-B、圖1-C、圖1-D)，到產(chǎn)蛋后期發(fā)生率高達(dá)95%以上，特別是一些地方品種表現(xiàn)尤為嚴(yán)重，對母雞健康和產(chǎn)蛋性能造成極大影響。從病理學(xué)角度而言，肝臟中脂肪含量大于肝臟濕重5%，或油紅O染色顯示有30%以上的肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，即可判定為脂肪肝[2](圖1-E、圖1-F)。當(dāng)肝臟中脂肪含量升高，肝臟會腫大、發(fā)黃、脆性增加，容易破裂，引發(fā)脂肪肝出血綜合征(fatty liver hemorrhage syndrome，F(xiàn)LHS)[4](圖1-A、圖1-B、圖1-C)。到產(chǎn)蛋后期，脂肪肝還可能發(fā)展為肝纖維化和硬化(圖1-D)。由于脂肪肝是在蛋雞產(chǎn)蛋性能的高度開發(fā)過程中表現(xiàn)出來的一種特有的生理性、代謝性肝損傷，目前尚無法通過遺傳改良、藥物添加等方式加以預(yù)防，深入了解該病征的發(fā)生和發(fā)展的誘因和分子機(jī)制，找出關(guān)鍵的調(diào)控環(huán)節(jié)，是解決這一難題的關(guān)鍵。雞FLS的病因復(fù)雜，其發(fā)生機(jī)制尚未明了，已發(fā)現(xiàn)激素在其發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[5-9]。

雞的雌激素主要由卵巢生成和分泌，雌二醇(E2)是蛋雞血液和卵巢中主要存在的雌激素[10]，可防止內(nèi)臟脂肪堆積[11]。雌激素的作用由雌激素受體(estrogen receptor，ER)介導(dǎo)[12]，ER具有轉(zhuǎn)錄因子的作用，ERα和ERβ是介導(dǎo)雌激素作用的2個主要受體，二者與雌激素的親和力存在差異，ERα對雌激素的親和力高于ERβ，ERβ可能在循環(huán)雌激素水平較高時才被激活。由于ERα和ERβ轉(zhuǎn)錄激活功能區(qū)[13]的變異較大，導(dǎo)致二者對同一基因的表達(dá)調(diào)控出現(xiàn)差異[14-15]。雌激素以配體形式與ER結(jié)合，參與脂質(zhì)代謝調(diào)控[16-17]，且小鼠上的相關(guān)研究表明ERα和ERβ對脂肪代謝具有相反的作用[18-19]。隨著母雞開產(chǎn)和產(chǎn)蛋率的逐漸提高，血清中E2含量逐漸上升，進(jìn)入產(chǎn)蛋高峰期血清中E2含量達(dá)到最高并維持2～3個月的平臺期[7,9]，進(jìn)入產(chǎn)蛋后期血清中E2含量隨著產(chǎn)蛋性能的下降而顯著下降。伴隨著產(chǎn)蛋率和內(nèi)源性雌激素水平的攀升，母雞肝臟脂肪合成增加[8]，以形成足夠的卵黃前體物質(zhì)保證卵泡的成熟，完美扮演產(chǎn)蛋角色；與此同期，母雞的脂肪肝病癥發(fā)生并呈漸進(jìn)性發(fā)展。筆者認(rèn)為，產(chǎn)蛋期母雞肝臟的高負(fù)荷脂肪合成，可能是導(dǎo)致母雞FLS發(fā)生的直接原因；產(chǎn)蛋后期母雞脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展與持續(xù)的高雌激素水平直接相關(guān)。雌激素和ER對代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要意義，本文就雌激素-ER通路對母雞脂肪肝發(fā)生的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

A：健康肝臟；B：脂肪肝；C：脂肪肝血管破裂；D：脂肪肝并有硬化結(jié)節(jié)；E：健康肝臟油紅O染色[3]；F：脂肪肝油紅O染色[3]。

1 母雞脂肪肝的致病因素

1.1 卵黃前體物質(zhì)的合成壓力

雞蛋形成過程中，卵黃的生成需要大量的脂質(zhì)沉積，卵巢自身合成脂質(zhì)的能力很低或幾乎沒有，這一任務(wù)主要由肝臟承擔(dān)。在雌激素的作用下，蛋雞肝臟完成卵黃前體物質(zhì)的合成[20]。卵黃前體物質(zhì)主要有2個成分：極低密度脂蛋白(VLDL)和卵黃生成素(VTG)，二者占蛋黃干物質(zhì)總量的84%。蛋雞開產(chǎn)后，在雌激素的作用下肝臟由合成VLDL轉(zhuǎn)向大量合成極低密度脂蛋白y(VLDLy)，VLDLy沉積為卵黃脂肪，VTG沉積到卵泡成為卵黃蛋白，雌激素參與調(diào)控VTG的合成[21-22]。因此，蛋雞肝臟的脂肪代謝功能和產(chǎn)蛋密切相關(guān)，脂肪的合成直接影響VLDL生成，進(jìn)而影響卵黃前體物質(zhì)的合成和運輸。由于產(chǎn)蛋的需要，肝臟內(nèi)合成的脂肪約50%以上被運送到卵巢中用于卵黃的形成，在雌激素的刺激下，肝臟內(nèi)脂肪合成旺盛，合成量幾乎等同于肝臟自身重量[23],造成肝臟代謝負(fù)擔(dān)過重，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)蛋后期蛋雞脂肪肝的發(fā)生。

1.2 雌激素的持續(xù)高水平

雌激素是由內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的類固醇性激素，具有廣泛的生理作用。在哺乳動物脂肪代謝調(diào)節(jié)過程中，雌激素-ER通路具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化、促進(jìn)脂解、抑制脂質(zhì)合成的功能，從而減少脂肪在脂肪組織中的沉積。在哺乳動物肝臟脂肪代謝調(diào)節(jié)過程中，雌激素和ER抑制脂質(zhì)在肝臟中沉積[24]。值得關(guān)注的是，過高的雌激素水平容易誘發(fā)肥胖，影響卵泡發(fā)育。有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與脂肪肝形成有一定關(guān)系，患有FLHS的病雞，血漿中雌激素平均含量為1 019 μg/mL，而正常雞為305 μg/mL[25-26]。Haghighi-Rad等[27]發(fā)現(xiàn)，強制飼喂平均采食量的120%和135%，誘發(fā)蛋雞FLHS后，血漿雌激素含量由對照組的165 pg/mL分別增加到194和247 pg/mL，推測FLSH的發(fā)生可能與內(nèi)源性雌激素的高水平有關(guān)。有研究報道，給蛋雞外源注射E2(2.0～7.5 mg/kg)，蛋雞肝臟脂肪含量、肝臟出血指數(shù)均顯著高于對照組，說明雌激素可以成功誘發(fā)蛋雞FLHS[28]。產(chǎn)蛋高峰期的海蘭褐蛋雞外源性注射7.5 mg/kg E2，肝臟出血指數(shù)和肝臟脂肪含量顯著升高，注射雌激素后蛋雞FLSH發(fā)生率為70%[29]。雌激素可加速VLDL的合成，由載脂蛋白極低密度脂蛋白-Ⅱ(Apo VLDL-Ⅱ)加工、修飾形成VLDLy釋放到血液。同時需要微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白(microsome triglyeride transport protein，MTTP)的參與，MTTP能加快膜間甘油三酯、磷脂和膽固醇的轉(zhuǎn)運，促進(jìn)載脂蛋白B(ApoB)的分泌。VLDL的合成分泌受阻將導(dǎo)致肝臟甘油三酯代謝紊亂，而脂類在載脂蛋白B-100(ApoB-100)或MTTP突變將促進(jìn)肝臟中甘油三酯沉積[30-31]。這些研究表明，雌激素是母雞脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展的因素之一，源于高雌激素水平促進(jìn)卵黃前體物質(zhì)生成，從而導(dǎo)致脂質(zhì)合成與蓄積增加。

1.3 肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的改變

肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)主要由脂質(zhì)攝取、合成、降解、轉(zhuǎn)運以及β-氧化等代謝通路相互協(xié)調(diào)來維持[32]。蛋雞在高度集約化養(yǎng)殖和遺傳選育中，產(chǎn)蛋率逐步增加，肝臟的代謝強度逐漸加大。在正常生理狀況下，肝臟儲存脂肪的能力很低，甘油三酯在肝臟中合成后與白蛋白結(jié)合，以VLDL的形式進(jìn)入血液，然后轉(zhuǎn)運到其他體組織[29]。禽蛋的形成需要大量脂質(zhì)成分，母禽外源獲取的脂肪酸無法滿足機(jī)體所需，還需要通過自身合成。肝臟是家禽體內(nèi)脂質(zhì)合成的主要場所，約95%的脂肪酸在肝臟中合成[33]。膽汁酸作為膽汁的重要成分，參與調(diào)控脂肪代謝。研究發(fā)現(xiàn)，次級膽汁酸的代謝功能與肝臟脂肪沉積程度顯著相關(guān)。膽汁酸與腸道菌群互作，其代謝產(chǎn)物如三甲胺、脂多糖等穿過腸屏障，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，可以導(dǎo)致肝臟中的甘油三酯合成與沉積增加，繼而推動脂肪性肝病的發(fā)展[34-38]。在發(fā)生FLHS的蛋雞肝臟中，脂肪酸β-氧化功能降低，而脂肪細(xì)胞生成能力增強[29]；外源性注射皮質(zhì)酮成功構(gòu)建雞脂肪肝模型，證實發(fā)病雞肝臟甘油三酯合成增加，且線粒體發(fā)生β-氧化損傷[3]；有研究者采用干涉雛鴨的脂肪合成相關(guān)基因的表達(dá)的方法，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞不能發(fā)育為脂肪細(xì)胞，從而降低脂肪沉積[34]。上述研究說明，肝臟脂肪酸過度合成和β-氧化受損造成的肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)生變化是脂肪肝發(fā)生的關(guān)鍵因素。

2 雌激素-ER參與脂肪肝發(fā)生的分子機(jī)制

2.1 雌激素-ER介導(dǎo)小異源二聚體伴侶受體(small heter-domer partner，SHP)表達(dá)上調(diào)

機(jī)體內(nèi)的膽汁酸合成存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，正常生理狀態(tài)下膽汁酸能消化和吸收來自食物的脂肪，發(fā)揮生理調(diào)節(jié)作用；同時膽汁酸也可作為信號分子，特異性激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)等，影響腸道微生態(tài)、糖脂代謝。肝臟產(chǎn)生的初級膽汁酸和被腸道細(xì)菌代謝過的次級膽汁酸之間存在一個平衡，次級膽汁酸推動了肝臟疾病的發(fā)展[39]。次級膽汁酸能夠激活腸道FXR，產(chǎn)生神經(jīng)酰氨，神經(jīng)酰氨進(jìn)入肝臟以后促進(jìn)肝臟脂肪合成和堆積[40]。SHP是抑制膽汁酸合成的重要轉(zhuǎn)錄因子，有研究發(fā)現(xiàn)，SHP能夠封堵芳香烴受體(arylhydrocarbon receptor，AhR)對磷脂酰乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(phosphatidylethanolamine N-methyltransferase，PEMT)和甘氨酸-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(glycine N-methyltransferase，GNMT)基因表達(dá)的作用，從而使磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine，PC)含量發(fā)生變化，PC含量過高或過低均會導(dǎo)致肝臟甘油三酯含量增多，推動肝臟脂肪變性進(jìn)程[41]。FXR是激活SHP轉(zhuǎn)錄的重要上游因子[42-43]，ERα激動劑丙基吡唑三醇(propyl pyrazoletriol，PPT)對ERα的相對親和力高于ERβ，PPT增加野生型小鼠肝臟中SHP的表達(dá)[44]，使膽汁酸合成降低。同時，由于FXR和SHP存在級聯(lián)關(guān)系，是否會因為ERα表達(dá)增高使得膽汁酸合成減少，從而導(dǎo)致肝臟脂肪堆積和合成增加，促進(jìn)肝臟脂肪變性，還需進(jìn)一步研究。

2.2 雌激素-ER介導(dǎo)脂肪合成變化

ERα保護(hù)肝臟免受高膽固醇血癥的影響，用ER激動劑阿考比芬治療小鼠，野生型小鼠的體重、脂肪質(zhì)量及血漿膽固醇、甘油三酯和膽固醇含量減少，但對ERα-/-小鼠無效[45]。雖然ERα是肝臟中主要受體，但ERβ在肝臟組織中也具有一定的功能，喂食高脂肪飲食的ERβ-/-小鼠甘油三酯的積累和肝臟重量降低[46]。目前大量的研究觀點認(rèn)為ERα的表達(dá)與體內(nèi)激素水平的改變呈正相關(guān)。雌激素與ERα結(jié)合后可降低解偶聯(lián)蛋白-1(uncoupling protein 1，UCP-1)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-α(peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1α，PCG-1α)成脂信號的表達(dá)，從而降低脂肪酸的合成[47-48]。蛋雞外源性注射雌激素誘發(fā)FLHS，過氧化物酶體增殖物受體α(peroxisome proliferator activated receptor α，PPARα)mRNA表達(dá)量有下降趨勢，線粒體羥甲基戊二酸單酰輔酶A合成酶(3-hydroxy-3methyl glutaryl coenzyme a synthetase，HMG-CoAS)和過氧化物酶體增殖物受體γ(peroxisome proliferator activated receptor γ，PPARγ)mRNA表達(dá)水平升高，表明HMG-CoAS和PPARγ在雌激素誘發(fā)蛋雞FLHS形成過程中發(fā)揮作用[29]。在3T3-L1細(xì)胞中，ERβ抑制劑上調(diào)瘦素表達(dá)而ERα抑制劑下調(diào)瘦素表達(dá)，提示ERα與ERβ比例與3T3-L1細(xì)胞瘦素表達(dá)有關(guān)[49]，促進(jìn)或抑制脂肪細(xì)胞的合成。

2.3 雌激素-ER介導(dǎo)β-氧化損傷

有研究報道，通過抑制線粒體β-氧化過程能增加肝臟甘油三酯含量，下調(diào)β-氧化基因膽固醇-7α-羥化酶(cholesterol-7alpha-hydroxylase，CYP7A1)的mRNA表達(dá)水平和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)、細(xì)胞色素c氧化酶亞基4I1(cytochrome c oxidase subunit 4I1，COX4 I1)的蛋白表達(dá)水平以及線粒體拷貝數(shù)，造成β-氧化損傷，成功構(gòu)建脂肪肝模型[3]。有研究認(rèn)為肝臟脂肪含量增加，可能是雌激素導(dǎo)致肝臟線粒體的脂肪酸氧化能力下降。非諾貝特是一種貝特類藥物，對抗雌激素藥物有增敏作用，其可通過PPARα維持體重穩(wěn)定，降低低密度脂蛋白(LDL)、VLDL和甘油三酯含量，并且能升高高密度脂蛋白(HDL)含量，可用來治療高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。研究表明，非貝諾特能減輕雄性小鼠的體重增加和脂肪組織質(zhì)量，但不能降低雌性小鼠的體重和脂肪組織質(zhì)量，以及血漿總膽固醇含量[50]。非貝諾特降低去勢雌性即去除雌激素-ER通路小鼠的體重，但對卵巢功能正常的雌性小鼠沒有影響[51]，雌激素可能通過抑制PPARα調(diào)節(jié)靶基因的作用而抑制PPARα對肥胖和脂質(zhì)代謝的作用[52]。線粒體作為脂肪酸β-氧化的主要細(xì)胞器，在脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)等多種代謝途徑中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。以上研究說明雌激素-ER通路影響激活線粒體β-氧化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PPARα的表達(dá)來參與脂質(zhì)代謝，但其在該過程中的作用機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3 緩解脂肪肝的方法和機(jī)制

3.1 外源添加類雌激素

鑒于母雞肝臟生理性脂肪化機(jī)制未研究透徹，期望通過營養(yǎng)代謝的方式加以緩解肝臟的脂肪變性程度。黃酮類化合物可根據(jù)體內(nèi)ER以及雌激素水平的高低，不同程度地與ER結(jié)合，發(fā)揮協(xié)同或拮抗作用；當(dāng)體內(nèi)雌激素分泌水平較低時，低劑量外源黃酮與體內(nèi)雌激素協(xié)同誘導(dǎo)發(fā)情或乳腺發(fā)育；當(dāng)體內(nèi)雌激素分泌水平較高時，高劑量外源黃酮與體內(nèi)雌激素拮抗對生殖系統(tǒng)無明顯作用[10]。產(chǎn)蛋高峰期尼克蛋雞飼糧中添加900 mg/kg苜草素，38周齡時產(chǎn)蛋率增加2.65%，通過下調(diào)3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR)mRNA表達(dá)量，降低了肝臟中膽固醇含量0.42 mg/g[53]；在高能低蛋白質(zhì)飼糧中添加800和1 000 mg/kg苜草素能降低產(chǎn)蛋高峰期和后期京紅1號蛋雞FLSH的發(fā)生，產(chǎn)蛋高峰期蛋雞FLHS發(fā)生率降低了20%，產(chǎn)蛋后期蛋雞FLHS發(fā)生率降低了13%[54]。三羥異黃酮通過PPARα、PPARγ和肝X受體途徑調(diào)控脂肪甘油三酯脂酶(ATGL)的表達(dá)，促進(jìn)甘油三酯分解轉(zhuǎn)化，在人體L-02、Hep G2、Hep 3b細(xì)胞中三羥異黃酮激活PPARα效果最為顯著；而在小鼠3T3-L1細(xì)胞中，三羥異黃酮對PPARγ激活效果最強。這說明在人體細(xì)胞中，三羥異黃酮可能主要通過PPARα途徑調(diào)控脂肪代謝，而在小鼠細(xì)胞中主要通過PPARγ途徑調(diào)控[55]。茶多酚和大豆黃酮能降低38周齡海賽克斯蛋雞血漿中總膽固醇、TG和LDL含量，大豆黃酮添加量為10 mg/kg時，產(chǎn)蛋率提高了7.2%；茶多酚添加量為40 mg/kg時，產(chǎn)蛋率提高了5%；茶多酚添加量為20 mg/kg時，蛋黃中甘油三酯含量降低了14.7%，且茶多酚具有降低蛋雞肝臟脂肪含量的作用[56]。

3.2 調(diào)控肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)

3.2.1 影響SHP水平

0.4%大黃素灌胃可升高急性淤膽型肝炎大鼠肝臟組織中SHPmRNA以及蛋白表達(dá)水平，減輕肝臟組織病理學(xué)損害[57]。大黃素通過降低毛細(xì)血管通透性，使血液黏滯度降低，促進(jìn)膽汁排除，加快膽固醇在腸內(nèi)還原為類固醇并排出體外，減少膽固醇的體內(nèi)沉積，同時還能促進(jìn)高脂血癥大鼠肝臟LDLmRNA表達(dá)水平，降低血脂水平[58]。30周齡海蘭褐蛋雞飼糧中添加0.06 g/kg膽汁酸，能抑制脂肪酸的從頭合成，促進(jìn)脂肪酸β-氧化，蛋雞血液和肝臟中的甘油三酯含量分別降低了2.1 mmol/L、1.8 μmol/g[59]。越來越多的研究報道，DNA甲基化與慢性肝臟疾病的發(fā)生有關(guān)或聯(lián)系密切，DNA甲基化修飾通過調(diào)控肝臟內(nèi)細(xì)胞脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖活化、基因與蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響肝臟酒精性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝以及肝癌等肝臟疾病的發(fā)展進(jìn)程[60-64]。甜菜堿作為甲基供體能夠增加肝臟中S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM)含量，SAM通過磷脂酰乙醇胺N甲基轉(zhuǎn)移酶(phosphatidylethanolamine N-methyltransferase，PEMT)調(diào)節(jié)PC的合成，使脂肪肝中異常的VLDL生產(chǎn)速率正?；瑥亩柚垢咧嬍郴蚓凭T導(dǎo)的甘油三酯在肝臟中沉積[65-66]，添加甲基供體后PC和SAM含量發(fā)生變化。有研究認(rèn)為SHP是PC和SAM的調(diào)節(jié)因子，缺失SHP的小鼠對PC和SAM調(diào)節(jié)變化減弱；人類脂肪肝患者中，單純性脂肪肝患者的SHP以及PC含量都有所升高[44]。由以上研究推測，大黃素類和甲基供體類等物質(zhì)可能參與機(jī)體SHP含量的調(diào)節(jié)，但其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制以及SHP介導(dǎo)的膽汁酸代謝過程是否變化尚不明確。

3.2.2 緩解β-氧化損傷

有研究報道，飼糧中添加0.15%甜菜堿可提高產(chǎn)蛋后期巴布考克蛋雞8.13%的產(chǎn)蛋率，顯著降低料蛋比[67]；在藏雞中也發(fā)現(xiàn)飼糧中添加1 000 mg/kg的甜菜堿可顯著提高藏雞產(chǎn)蛋率以及蛋黃中的粗脂肪含量[68]。38周齡如皋黃羽蛋雞飼糧中添加0.5%甜菜堿，產(chǎn)蛋率可達(dá)84.5%，比對照組增加4.3%[69]；且如皋黃雞蛋內(nèi)注射甜菜堿2.5 mg/個，可以緩解皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的肝臟β-氧化基因PPARα和CPY7A1的表達(dá)下降，以及CPY7A1基因的啟動子區(qū)和mtDNA的D-Loop區(qū)DNA甲基化水平的變化[3]。80 μmol/L白藜蘆醇能夠通過PPARα介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄途徑促進(jìn)海蘭褐蛋雞肝臟原代細(xì)胞中脂肪酸的氧化，從而緩解細(xì)胞脂肪變性的損傷[70]。飼糧中添加0.05%硫磺酸通過維持線粒體膜電位穩(wěn)定，改善FLHS蛋雞線粒體功能障礙，減少肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，對肝臟損傷具有保護(hù)作用[71]。有研究證實，飼糧中添加丙酮酸肌酸通過激活肝臟β-氧化基因PPARα和CPY7A1 mRNA表達(dá)升高，可降低42日齡肉雞腹脂率及血清、肝臟中TG含量，升高血清中HDL-C含量，提高血清中瘦素含量可加快肉雞的脂肪分解，促進(jìn)脂肪酸β-氧化降低脂肪沉積[72]。大蒜素能降低肉仔雞肝脂率和腹脂率，同時降低血清中TG、TC以及LDL-C含量，上調(diào)肝臟和腹脂中脂蛋白脂肪酶(LPL)mRNA表達(dá)水平，通過促進(jìn)脂肪的降解來影響脂類代謝[73]。脂肪酸合成酶(FAS)是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，飼糧中添加5 mg/kg葉酸極顯著提高了肉仔雞肝臟中FAS基因的甲基化比率，抑制了FAS基因的表達(dá)[74]。小鼠飼喂20%果糖，導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)蓄積，PPARα和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A(carnitine palmitoyl transferase 1A，CPT1A)基因啟動子區(qū)高度甲基化，PPARα和CPT1A基因表達(dá)下調(diào)[75]。上述研究說明，通過改善線粒體功能，激活β-氧化相關(guān)基因的表達(dá)，能夠一定程度的緩解β-氧化損傷，促進(jìn)肝臟脂質(zhì)代謝。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，脂肪肝作為一種嚴(yán)重影響母雞生存生產(chǎn)的代謝性疾病，病因復(fù)雜，雌激素水平不僅與母雞生產(chǎn)性能相關(guān)，同時也是脂肪肝發(fā)生發(fā)展的因素之一?；加蠪LHS的病雞血漿中雌激素含量上升，且外源性注射雌激素能成功引發(fā)蛋雞FLHS。介導(dǎo)雌激素生理作用的ER有2種亞型——ERα和ERβ，協(xié)同參與脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)；ERα激動劑PPT使SHP表達(dá)增加，膽汁酸合成減少，雌激素與ERα結(jié)合后通過降低成脂信號的表達(dá)從而降低脂肪酸的合成，雌激素通過抑制β-氧化基因的表達(dá)影響脂質(zhì)代謝。

盡管對雌激素和ER在脂肪代謝中的作用已有所了解，但仍有許多問題有待探討。例如，雌激素能改善肝臟脂肪代謝而高雌激素水平容易誘發(fā)肥胖，導(dǎo)致這種互相矛盾的結(jié)果的原因是什么？哺乳動物雌激素-ER通路對脂肪代謝的影響已有研究，遺憾的是，蛋雞生產(chǎn)過程中高雌激素水平伴隨著肝臟脂質(zhì)的積累，而雌激素-ER這一通路在該過程中的作用仍不明確。目前，對于飼糧中額外添加不同的添加劑以緩解FLS的研究較為豐富，然而雌激素水平的變化情況仍未可知。ERα和ERβ分布不同，功能也有所差異，因此代謝疾病的發(fā)生與2種受體之間的比例是否有關(guān)？這些問題都值得進(jìn)一步深入研究，對于雌激素替代藥物以及雌激素抑制劑開發(fā)等方面具有重要指導(dǎo)意義。