汪清雅，胡代玉，張 婷，蘇 倩，陳 健，吳成果

(重慶市結(jié)核病防治所區(qū)縣科 400050)

2017年全球范圍內(nèi)約有4.25億例糖尿病患者，到2045年預(yù)計將增加至近6.29億例，糖尿病已成為一種全球肆虐的流行病；而結(jié)核病是世界上由單一傳染病引起死亡的主要原因，每年全球范圍內(nèi)仍有1 000萬左右的新發(fā)結(jié)核病病例，結(jié)核病仍然是一個重大的公共衛(wèi)生問題[1]。研究顯示，糖尿病是結(jié)核病的重要相關(guān)疾病之一[2]，結(jié)核病合并糖尿病的流行，加上耐藥肺結(jié)核的增多，嚴(yán)重阻礙了結(jié)核病防控工作的進(jìn)程。關(guān)于糖尿病與耐藥結(jié)核是否存在相關(guān)性，國內(nèi)外研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。有研究顯示，糖尿病與耐多藥肺結(jié)核無明顯相關(guān)性[3]；也有研究顯示，糖尿病與耐藥肺結(jié)核密切相關(guān)，結(jié)核病合并糖尿病可顯著增加結(jié)核病產(chǎn)生耐多藥的概率[4-5]；另一項meta分析表明，糖尿病是耐多藥肺結(jié)核，特別是原發(fā)性耐多藥肺結(jié)核的獨(dú)立危險因素[6]。本研究將重慶市各區(qū)縣的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2014年1月至2017年9月開展耐藥檢測和糖尿病篩查的1 563例初治肺結(jié)核病例作為研究對象進(jìn)行分析，旨在了解重慶市初治肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥現(xiàn)狀，為肺結(jié)核合并糖尿病的防治工作提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

連續(xù)選擇重慶市各區(qū)縣結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在2014年1月至2017年9月開展耐藥篩查和糖尿病篩查的1 563例初治肺結(jié)核病例進(jìn)行研究，其中男1 146例(73.3%)，女417例(26.7%)；年齡小于40歲421例(26.9%)，40～60歲620例(39.7%)，>60歲522例(33.4%)；職業(yè)為農(nóng)民978例(62.6%)，家政、家務(wù)及待業(yè)248例(15.9%)，工人67例(4.3%)，離退休60例(3.8%)，其他210例(13.4%)，病例入選情況見圖1。

圖1 病例入選情況

1.2 方法

本研究采取現(xiàn)狀研究、連續(xù)抽樣的方法，分析評價重慶市初治肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥情況。

1.2.1痰培養(yǎng)、菌種鑒定和藥敏試驗

各區(qū)縣結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對痰涂片抗酸染色陽性痰標(biāo)本采用改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)(污染率控制在5%以內(nèi))，然后將陽性菌株運(yùn)送至市級參比實驗室，由通過國家參比實驗室藥敏試驗熟練度測試的市級參比實驗室對陽性菌株進(jìn)行藥敏試驗，采用比例法，對異煙肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、鏈霉素(Sm，S)、乙胺丁醇(EMB，E)、卡那霉素(Km)、氧氟沙星(Ofx)等藥物進(jìn)行敏感性測定。

1.2.2糖尿病篩查

糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年頒布的《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]，本研究中僅調(diào)查2型糖尿病。

1.2.3耐藥性分類

從肺結(jié)核患者分離的結(jié)核分枝桿菌，經(jīng)體外試驗顯示在1種或多種抗結(jié)核藥物存在時仍能生長，即可確診為耐藥肺結(jié)核。

1.2.4相關(guān)定義[8]

(1)單耐藥：僅對1種抗結(jié)核藥物耐藥；(2)多耐藥：對1種以上抗結(jié)核藥物耐藥，除外同時對H和R耐藥；(3)耐多藥：至少對H和R同時耐藥。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用EpiData3.0進(jìn)行數(shù)據(jù)雙向錄入并核對，然后運(yùn)用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，用χ2檢驗分析各組間的差異，在α=0.05雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)下，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 重慶市初治肺結(jié)核合并糖尿病患者的耐藥總體情況

1 563例初治肺結(jié)核患者中180例患者對1種或1種以上藥物耐藥，總耐藥率為11.5%。其中，合并糖尿病的患者耐藥率和耐多藥率、單耐藥率、多耐藥率分別為13.2%、6.2%、4.6%、2.3%，非合并糖尿病的患者耐藥率和耐多藥率、單耐藥率、多耐藥率分別為11.2%、5.4%、4.8%、0.9%，合并糖尿病的患者耐藥率、耐多藥率和多耐藥率均高于非合并糖尿病患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 1 563例初治肺結(jié)核患者總體耐藥情況[n(%)]

2.2 重慶市初治肺結(jié)核合并糖尿病患者抗結(jié)核藥品耐藥順位

在檢測的6種藥中，1 563例初治肺結(jié)核患者耐藥率由高到低依次為H(8.2%)、R(7.2%)、S(4.4%)、E(2.6%)、Ofx(2.3%)、Km(0.4%)，其中合并糖尿病肺的患者耐藥率由高到低依次為H(10.1%)、R(8.5%)、E(3.9%)、S(3.5%)、Ofx(2.3%)、Km(0)，見表2。

表2 抗結(jié)核藥品耐藥順位情況[n(%)]

2.3 不同耐藥類型耐藥譜

180例耐藥患者中，共計有21種耐藥譜型，包括單耐藥6種、多耐藥4種、耐多藥11種。合并糖尿病的患者共有12種耐藥譜型，其中單耐藥中以R(50.0%)最高，多耐藥中以H+E(83.8%)最高，耐多藥中以HR(37.5%)最高，非合并糖尿病患者耐藥病例共有21種譜型，其中單耐藥中以H(36.5%)最高，多耐藥中以H+S(41.7%)最高，耐多藥中以HR(23.9%)最高，見表3。

表3 不同耐藥類型耐藥譜[n(%)]

2.4 不同空腹血糖(FPG)水平對耐藥性的影響

258例合并糖尿病的患者中，F(xiàn)PG<7.1 mmol/L者48例，7.1～14.0 mmol/L者162例，>14.0 mmol/L者48例。在不同F(xiàn)PG水平組別中，F(xiàn)PG>14.0 mmol/L組耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和多耐藥率最高，分別為20.8%、8.3%、8.3%、4.2%，其中FPG>14.0 mmol/L組與FPG<7.1 mmol/L組的耐藥率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.10，P=0.03)；其余不同F(xiàn)PG水平組間耐藥率、單耐藥率、耐多藥率及多耐藥率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 不同F(xiàn)PG水平合并糖尿病患者的耐藥情況

3 討 論

我國是典型的結(jié)核病和糖尿病大國，而重慶地處我國西部地區(qū)，是典型的大城市帶動大農(nóng)村，結(jié)核病和糖尿病的流行形勢均十分嚴(yán)峻。本研究結(jié)果顯示，除單耐藥率外，合并糖尿病的初治肺結(jié)核患者耐藥率(13.2%)、耐多藥率(6.2%)、多耐藥率(2.3%)均高于非合并糖尿病的初治肺結(jié)核患者，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與其他文獻(xiàn)報道比較，重慶市合并糖尿病的初治肺結(jié)核患者耐藥率、耐多藥率低于王華等[9]報道的糖尿病合并初治菌陽肺結(jié)核耐藥率(35.71%)和耐多藥率(11.11%)，也低于操敏等[10]報道的糖尿病合并初治肺結(jié)核耐藥率(33.8%)和耐多藥率(7.6%)。分析原因為重慶市耐藥肺結(jié)核整體疫情不嚴(yán)重，2007-2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查顯示重慶市耐藥監(jiān)測初始耐藥率、初始耐多藥率分別為11.0%、2.4%[11]，低于全國初治涂陽患者耐藥率(35.16%)及耐多藥率(5.17%)[12]。但本研究中合并糖尿病的初治肺結(jié)核患者耐藥率、耐多藥率均高于重慶市耐藥監(jiān)測水平，究其原因可能為結(jié)核桿菌基因組的隨機(jī)突變，合并糖尿病的患者具有較高的結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷，因此具有更高基因突變的菌量，出現(xiàn)更高的耐多藥概率[13]?；谏鲜鲈颍偌由铣踔位颊呋鶖?shù)大，提示重慶市初治肺結(jié)核合并糖尿病發(fā)生耐藥的形勢依然不容忽視。

不管是否合并糖尿病，初治肺結(jié)核患者對6種抗結(jié)核藥物的總耐藥率排前2位的均是H、R，這可能是因為H和R為普通肺結(jié)核治療主要一線用藥，而早期防癆網(wǎng)絡(luò)不健全，督導(dǎo)管理工作不到位，導(dǎo)致患者治療不規(guī)范，產(chǎn)生H和R耐藥。初治肺結(jié)核耐藥患者中耐藥譜有21種，呈現(xiàn)多樣性，其中合并糖尿病患者的耐藥譜型有12種，耐多藥中以HR為主(37.5%)，與非合并糖尿病的患者一致，提示有必要開展日常的耐藥監(jiān)測工作，以便為合并糖尿病的患者提供有效的治療方案。

本研究顯示，F(xiàn)PG>14.0 mmol/L組耐藥率、單耐藥率、耐多藥率和多耐藥率最高，且與FPG<7.1 mmol/L組的耐藥率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示血糖越高，耐藥率越高，這與大多數(shù)的研究結(jié)果一致，血糖水平與耐藥率呈正相關(guān)[14]。分析原因為糖尿病患者尤其是血糖控制欠佳者，常有糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能減退，同時體內(nèi)葡萄糖大量堆積，脂肪分解，三酰甘油增多，為結(jié)核分枝桿菌包括耐藥菌提供了一個良好的生存及繁殖環(huán)境；此外，膽固醇被認(rèn)為是結(jié)核分枝桿菌存活、感染的重要營養(yǎng)素，丙酮酸也有促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌生長的作用，使得結(jié)核分枝桿菌快速繁殖，且由于菌量大，易產(chǎn)生耐藥變異菌[15]。

綜上所述，重慶市合并糖尿病的初治肺結(jié)核患者耐藥率高于非合并糖尿病的患者，初治肺結(jié)核患者FPG越高，耐藥率越高，提示應(yīng)高度重視肺結(jié)核合并糖尿病患者耐藥防控工作，將耐藥檢測工作日?；瑫r積極控制肺結(jié)核合并糖尿病患者的血糖水平，以減少耐藥的發(fā)生。