張 欣，楊鵬飛，胡玉棟，袁 欣，廖曉輝

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 400010)

2型糖尿病是世界范圍內(nèi)的健康問題，2019年全球糖尿病患病率約為9.3%(4.63億人)，預(yù)計到2030年將上升至約10.2%(5.78億人)，到2045年將上升至約10.9%(7億人)[1]。糖尿病腎病是2型糖尿病的常見并發(fā)癥之一，臨床上以持續(xù)清蛋白尿或(和)腎小球濾過率進行性下降為主要特征，約42.3%的糖尿病患者出現(xiàn)該并發(fā)癥[2-3]，其也是導(dǎo)致終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)近幾十年在全球范圍內(nèi)大量增加的主要原因之一[4]。有大型臨床研究的薈萃分析提示，在其他腎臟疾病標(biāo)志物不變的情況下，減少30%的蛋白尿可能使ESRD的發(fā)生風(fēng)險降低約30%[5]。同時蛋白尿的增多是影響2型糖尿病患者心血管和腎臟預(yù)后的獨立危險因素，與全因死亡率及心血管和腎臟聯(lián)合終點(包括心血管原因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、心力衰竭住院治療及開始透析、基線血清肌酐的加倍等)之間有明確的相關(guān)性[6-8]。因此，降蛋白尿的治療在2型糖尿病腎病患者中尤為重要。結(jié)合2019年美國糖尿病學(xué)會臨床指南，目前針對糖尿病患者蛋白尿的治療方式仍是依靠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAS)抑制劑，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker，ARB)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑是一種新型的降糖藥物，通過阻斷腎臟近端小管中葡萄糖的重吸收，提高尿糖的葡萄糖排泄，以非依賴胰島素的方式改善血糖水平[9]，其對心血管的益處及對腎臟結(jié)局的改善均有大型的臨床試驗予以證明[10]?，F(xiàn)已有不少臨床研究提示，SGLT2抑制劑對降低2型糖尿病患者蛋白尿有顯著效果，本文主要就SGLT-2抑制劑針對2型糖尿病患者蛋白尿的影響作一系統(tǒng)評價，旨在為2型糖尿病患者針對蛋白尿的治療提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

以“empagliflozin”“dapagliflozin”“canagliflozin”“sodium-glucose co-transporter 2(SGLT-2)”“diabetic nephropathy(DKD)”“proteinuria”“albuminuria”“urinary albumin to creatinine ratio(ACR、UACR)”為檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫收錄的從建庫至2020年3月發(fā)表的關(guān)于SGLT-2抑制劑對蛋白尿影響的相關(guān)文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)針對確診2型糖尿病的成年患者的研究；(2)文獻中有SGLT2抑制劑針對患者蛋白尿的療效評價；(3)隨機對照試驗(RCT)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除針對同一研究重復(fù)報道的文獻；(2)非英文文獻；(3)無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

由兩名研究者獨立對文獻進行篩選，意見出現(xiàn)不一致時討論解決，以降低誤排率，提高準(zhǔn)確性。由兩名研究者對納入文獻中的資料進行提?。?1)患者基本信息，包括性別、年齡、基礎(chǔ)藥物治療等；(2)臨床資料，包括體重指數(shù)(BMI)、估算的腎小球濾過率(eGFR)、糖化血紅蛋白(HAb1c)、收縮壓、尿清蛋白/肌酐比值(UACR)等；(3)研究組別、干預(yù)方式及時間；(4)針對患者清蛋白尿的治療效果及安全性的評價。將上述信息逐一記錄、相互復(fù)核并錄入Excel表格記錄。

1.4 效應(yīng)指標(biāo)

提取干預(yù)組、對照組與基線相比UACR的變化值或兩組變化值的平均差值，作為SGLT-2抑制劑降低蛋白尿的效果評價；同時，對納入樣本觀察期間出現(xiàn)的藥物反應(yīng)不良事件的描述和統(tǒng)計結(jié)果進行提取，用以評價SGLT-2抑制劑對2型糖尿病合并蛋白尿患者的安全性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

對于能提取到干預(yù)組、對照組兩組基線及效應(yīng)值的數(shù)據(jù)，雙人提取、核對；針對僅有干預(yù)組、對照組兩組變化值的平均差值文獻，核對后錄入 Excel2003進行定性匯總分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略，共檢索到文獻372篇，閱讀標(biāo)題、摘要后，排除345篇動物實驗、綜述類等文獻。查找并閱讀全文，篩除涵蓋重復(fù)報道隊列、前瞻性或回顧性隊列研究、非標(biāo)準(zhǔn)RCT、未提供效應(yīng)值等文獻，排除20篇，最終納入7篇用于系統(tǒng)評價[11-17]，其中包含恩格列凈1篇[11]、卡格列凈1篇[12]、達格列凈5篇[13-17]。文獻中使用SGLT-2抑制劑的2型糖尿病患者共16 102例，包含患者蛋白尿改善效果數(shù)據(jù)的患者共12 049例，其中使用恩格列凈6 953例，卡格列凈1 450例，達格列凈3 646例。納入文獻中6篇[11，13-17]為SGLT-2抑制劑與安慰劑對照，1篇[12]為SGLT-2抑制劑與格列美脲對照。本研究文獻納入流程圖，見圖1。

圖1 文獻納入流程圖

2.2 納入文獻質(zhì)量評價

納入文獻按照Cochrane偏倚評價工具從隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源6個方面進行質(zhì)量評價，評價結(jié)果見圖2。

圖2 質(zhì)量方法學(xué)評價圖

2.3 納入文獻的基本特征及研究設(shè)計

納入文獻中，2篇[11，15]有較大的性別差異,患者群體以男性為主。納入病例以中老年患者為主，其平均年齡為54.7～64.5歲，平均BMI為27.5～32.2 kg/m2，所有患者的eGFR均大于20 mL·min-1·(1.73 m2)-1，平均HAb1c水平波動在7.8%～8.4%，平均收縮壓在125.3～151.6 mm Hg，所有文獻均未提及除外使用ACEI及ARB的患者，未提及除外合并使用其他類別降糖藥物的患者。關(guān)于研究的設(shè)計，5篇文獻[11-13，15-16]為3個組別，涉及不同劑量的SGLT-2抑制劑及對照組；2篇[14，17]為兩個組別，涉及單一劑量的SGLT-2抑制劑及對照組。具體資料特征及研究設(shè)計情況見表1。

表1 納入文獻具體資料特征及分組情況

2.4 療效評價

2.4.1UACR

納入文獻中，均以干預(yù)組與對照組兩組組間UACR變化的平均差值作為描述患者蛋白尿變化的效應(yīng)值，均定義UACR<30 mg/g為正常，UACR 30～300 mg/g為微量蛋白尿，>300 mg/g為大量蛋白尿。所有文獻均包含針對UACR≥30 mg/g，即微-大量蛋白尿患者的療效評價，且與對照組相比，均提示UACR明顯降低。其中，CHERNEY等[11]及YANG等[16]的研究，對正常蛋白尿及微-大量蛋白尿的患者分別做分析，其研究結(jié)果提示對于UACR<30 mg/g的患者，SGLT-2抑制劑降低蛋白尿的效果不及UACR≥30 mg/g的患者，而對于微量蛋白尿及大量蛋白尿，與安慰劑相比，UACR的最小二乘均值差分別為-42%(95%CI：-49%～-34%)、-49%(95%CI：-60%～-36%)。YANG等[16]研究提示，對于UACR≤30 mg/g的患者，SGLT-2抑制劑并沒有進一步降低其清蛋白尿的作用，與安慰劑相比，給予達格列凈5、10 mg，UACR的平均變化值分別為8.9%(95%CI：-2.8%～21.9%)、2.7%(95%CI：-8.4%～15.2%)。HEERSPINK等[12]的研究中，予以中位UACR為8.7(5.74，17.52)mg/g的483例患者不同劑量的卡格列凈,篩選出其中UACR≥30 mg/g的患者做亞組分析，均提示藥物降低微-大量清蛋白尿的效果較正常清蛋白尿明顯。共有4篇文獻[11-13，16]干預(yù)組設(shè)計有不同劑量的SGLT-2抑制劑，其中有3篇[12-13，16]分別給出了不同劑量的SGLT2抑制劑對UACR的影響，均提示更大劑量的SGLT2抑制劑對降低UACR的效果更佳。FIORETTO等[13]研究提示，給予平均UACR為82.2 mg/g的干預(yù)組一達格列凈5 mg/d，給予平均UACR為68.3 mg/g的干預(yù)組二達格列凈10 mg/d，與安慰劑相比，UACR平均變化值分別-43.8%(95%CI：-71.0%～9.0%)、-57.2%(95%CI：-77.1%～-20.1%)。

納入文獻中，僅有POLLOCK等[15]的研究涉及SGLT2抑制劑與其他藥物聯(lián)合使用的情況，對于微-大量蛋白尿患者，達格列凈10 mg/d干預(yù)組和達格列凈10 mg+沙格列汀2.5 mg/d干預(yù)組，與安慰劑組相比，UACR降低的平均差值分別為-21.0%(95%CI：-34.1%～-5.2%)、-38.0%(95%CI：-48.2%～-25.8%)，見表2。

2.4.2eGFR

所有研究均對于納入患者的eGFR沒有過高要求，但從基線資料的平均eGFR水平來看，有5篇[11-12，14，16-17]文獻納入的大部分患者為腎小球濾過功能輕微受損。FIORETTO等[13]的研究針對eGFR 30～59 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，POLLOCK等[15]的研究樣本平均eGFR為49.0 mL·min-1·(1.73 m2)-1,兩篇研究均提示在腎功能中度受損的患者中，SGLT-2抑制劑仍有非常顯著地降低蛋白尿的效果。PETRYKIV等[17]的研究將納入患者按照eGFR水平分組，eGFR≥90、60～<90、45～<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的3個組別分別隨機予以達格列凈10 mg/d或安慰劑，與安慰劑相比，UACR改變的平均差值分別為-16.1%(95%CI：-32.3%～3.8%)、-23.3%(95%CI：-35.5%～-8.7%)、-38.3%(95%CI：-54.4%～-16.6%)。見表2。

表2 納入文獻的數(shù)據(jù)資料

2.5 安全性評價

納入的文獻均有對所納入樣本在研究時長內(nèi)發(fā)生藥物不良反應(yīng)事件的統(tǒng)計分析，研究提示，嚴重的、導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)在SGLT2抑制劑干預(yù)組和對照組間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11，14，17]。多數(shù)研究提及SGLT2抑制劑干預(yù)組使患者的泌尿道、生殖道的感染率略有增高，這與其降糖機制導(dǎo)致的患者尿糖含量增加相關(guān)[11,14-17]。輕度的低血糖病例也有報道[11，15-16]。此外，有研究報道，使用SGLT-抑制劑后會有短期的eGFR下降，但多數(shù)為輕度且可逆[12，16]。PETRYKIV等[17]對不同eGFR水平患者分組研究后發(fā)現(xiàn)，對于eGFR最低的組別[eGFR 45～<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]，不良事件及嚴重不良事件的發(fā)生率最高，但干預(yù)組和安慰劑組無明顯差異；以肌酐升高為主的腎臟不良事件，SGLT2抑制劑干預(yù)組發(fā)生率高于安慰劑組，但其低血糖發(fā)生率較其他組低。在血栓栓塞、骨折、肝損傷、惡性腫瘤等不良事件中，SGLT-2抑制劑干預(yù)組與對照組間無明顯差異[11，15]。

3 討 論

SGLT2抑制劑的降糖作用取決于葡萄糖的充分腎濾過，隨著患者腎功能的衰減，腎小球濾過功能逐漸變差，尿糖減少，其降糖效果會隨之衰減，再加上慢性腎臟病(CKD)患者使用SGLT2抑制劑時有增加急性腎損傷的風(fēng)險，故目前不推薦用于腎功能中度及以上損傷患者，恩格列凈及卡格列凈推薦用于eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者，達格列凈推薦用于eGFR≥60 mL·min-1·(1.73 m2)-1的患者[18-20]。目前已有多個臨床證據(jù)表明，SGLT2抑制劑有降低2型糖尿病合并CKD患者全因死亡率、心血管和腎臟聯(lián)合終點的發(fā)生率、eGFR斜率、體重、血壓、蛋白尿等作用[19，21-22]。這提示SGLT-2應(yīng)用于2型糖尿病合并腎臟病的患者，尤其是CKD3期及以上的患者，需要更多地研究權(quán)衡其收益和安全性。

現(xiàn)有證據(jù)表明，SGLT-2抑制劑的腎保護功能是獨立于降糖功能的[11-12，19]，這是由于其不依賴于血糖水平腎保護的機制。SGLT-2抑制劑減少了近端小管對鈉的重吸收，從而增加了遠端鈉向致密斑的傳遞，引起了腎小管-腎小球負反饋，導(dǎo)致入球小動脈收縮，減輕了腎小球高濾過狀態(tài)，這與臨床中觀察到的使用SGLT-2抑制劑后，部分患者出現(xiàn)eGFR的一過性、可逆性下降，隨后出現(xiàn)腎功能穩(wěn)定、蛋白尿減少的現(xiàn)象相吻合[12，21，23]。也有臨床研究表明，恩格列凈降低蛋白尿的作用，在停藥4周后可逆，這也印證了SGLT-2抑制劑包括降低蛋白尿在內(nèi)的腎保護作用是通過調(diào)節(jié)血流動力學(xué)實現(xiàn)的[22]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，改善腎氧和、減少腎組織內(nèi)炎癥也可能是SGLT-2抑制劑實現(xiàn)腎保護的機制[24]。這表明SGLT-2抑制劑未來很有可能在1型糖尿病、非糖尿病性CKD，尤其是蛋白尿的治療中發(fā)揮作用[25]，這一結(jié)論在動物實驗中已有證實[26]，但還需要更多臨床證據(jù)的支持。

RAS抑制劑兼具降蛋白尿、降血壓、減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險等作用，在糖尿病合并原發(fā)性高血壓、糖尿病腎病患者中使用極為廣泛，尚無文獻指出SGLT2抑制劑與RAS抑制劑聯(lián)用的安全性問題。SCHOLTES等[27]研究SGLT2抑制劑治療2型糖尿病且UACR≥30 mg/g的患者蛋白尿的療效，其中基線使用RAS抑制劑的患者957例，未使用者302例，經(jīng)24周的治療，兩組患者UACR變化值無明顯差異。同時，也有小樣本的交叉臨床研究指出，對于RAS抑制劑降蛋白效果不佳的患者，使用SGLT-2抑制劑同樣效果不佳[28]?？傊?，SGLT2抑制劑作為新型藥物與RAS抑制劑在蛋白尿的治療上是否具有協(xié)同作用，二者相比降低蛋白尿的效果優(yōu)劣及選擇策略，尚待更多的基礎(chǔ)與臨床研究去證實。

目前，2型糖尿病患者早期使用SGLT-2抑制劑被認為可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險，改善腎臟結(jié)局[29]。但就蛋白尿而言，對于2型糖尿病且UACR≤30 mg/g的患者，如不合并原發(fā)性高血壓，臨床工作中很少積極使用RAS抑制劑延緩蛋白尿的進展。本次納入的研究表明，SGLT2抑制劑對于UACR≤30 mg/g的患者是否有延緩蛋白尿進展的效果尚待進一步研究和討論。

本文的優(yōu)勢在于納入文獻均為較高質(zhì)量的大型RCT，樣本量大，證據(jù)級別較高；不足之處在于，文獻均來源于數(shù)據(jù)庫搜索，沒有納入灰色文獻，可能存在發(fā)表偏倚，且納入文獻的數(shù)據(jù)均為干預(yù)組和對照組的平均差值，缺乏兩組原始的基線值、效應(yīng)值，無法進行進一步的meta薈萃分析。

綜上所述，SGLT-2抑制劑對降低2型糖尿病合并微-大量蛋白尿患者蛋白尿有顯著效果，安全性良好。其對腎臟的益處更待進一步發(fā)掘，正在進行的研究中，即將會揭示SGLT-2抑制劑是否會影響非糖尿病CKD患者的CKD進展、無蛋白尿的CKD患者和(或)晚期CKD患者的CKD進展[25，30]。另外，SGLT-2抑制劑與其他藥物聯(lián)用、不同藥物及劑量之間的腎臟收益情況，仍需要進一步研究探索。