韓澤璐 王建新 韓 靜 林江濤

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種可防治的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征為持續(xù)存在的氣流受限，氣流受限成進(jìn)行性發(fā)展，慢性炎癥反應(yīng)增加、急性加重及其合并癥嚴(yán)重危害人類健康。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示我國40歲以上人群中COPD的患病率高達(dá)8.2%［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）《COPD全球倡議》（《GOLD》）推薦COPD穩(wěn)定期吸入糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動劑的聯(lián)合制劑及長效抗膽堿藥物［2］以改善呼吸道癥狀、減少急性發(fā)作次數(shù)、提高生活質(zhì)量，但長期使用激素會引起相關(guān)不良反應(yīng)，如聲音嘶啞、咽部不適、念珠菌感染和骨質(zhì)疏松等，增加患者并發(fā)癥風(fēng)險，且價格昂貴，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響COPD患者的依從性及臨床療效；急性期推薦激素聯(lián)合抗生素［1］，但COPD患者免疫力低下，易反復(fù)感染，長期使用抗生素易產(chǎn)生耐藥性。COPD病程長，病情遷延不愈，西藥治療副作用較多，依從性差，中醫(yī)藥有望成為改善COPD患者癥狀及其預(yù)后的補(bǔ)充或替代藥物?！堵宰枞苑渭膊≡\治指南（2013年修訂版）》［1］也指出在中醫(yī)治療方面：對COPD患者也應(yīng)根據(jù)辨證施治的中醫(yī)治療原則，某些中藥具有祛痰、支氣管舒張和免疫調(diào)節(jié)等作用，值得深入研究［1］。固腎定喘丸從溫腎納氣，健脾利水治療原則出發(fā)，目前被廣泛應(yīng)用于COPD穩(wěn)定期和急性加重期的輔助治療，可改善用力呼氣容積（FVC）、1秒呼氣量（FEV1）、第1秒呼吸容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC），具有顯著療效，且相對于中藥湯劑，患者依從性更佳，但其療效與安全性并沒有得到全面系統(tǒng)的評價。本研究通過檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的固腎定喘丸治療COPD隨機(jī)對照試驗進(jìn)行系統(tǒng)評價及分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方全文數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP），中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和Medline、EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建立至2020年2月。中文檢索詞包括：“固腎定喘”“固腎定喘丸”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期”；英文檢索詞包括：“Gushen Dingchuan”“Gushen Dingchuan Pill”“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“Stable phase of chronic obstructive pulmonary disease”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型為隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法。2）研究對象符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［1］診斷標(biāo)準(zhǔn)。3）干預(yù)措施為固腎定喘丸單獨使用或合并西醫(yī)常規(guī)治療（化學(xué)藥物/生物制劑），治療時間至少為兩周；對照組采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療或無干預(yù)措施。4）主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效、FEV1/FVC%、FVC、FEV1、圣喬治呼吸問卷（SGRO）量表評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床試驗受試者不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確者。2）干預(yù)措施：固腎定喘丸聯(lián)合湯劑、自制中藥、中成藥或自擬固腎定喘湯等其他非常規(guī)治療方法。3）試驗沒有設(shè)置嚴(yán)格的對照組，總樣本量＜60例。4）不能獲取全文的文獻(xiàn)研究。5）重復(fù)性文獻(xiàn)。6）動物實驗相關(guān)文獻(xiàn)及綜述類文獻(xiàn)［2］。

1.3 資料提取 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Endnote進(jìn)行管理。全文閱讀符合納入標(biāo)準(zhǔn)的全部文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)：包括標(biāo)題、作者、發(fā)表時間、隨機(jī)方式、摘要、文獻(xiàn)序號、文獻(xiàn)代碼形成文獻(xiàn)登記表；研究對象的數(shù)目特征、干預(yù)措施、對照措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)信息等形成文獻(xiàn)資料提取表。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用Cochrane質(zhì)量偏倚風(fēng)險評估量表ROB（Risk Of Bias），對RCT研究的風(fēng)險偏倚情況進(jìn)行評估。每篇文獻(xiàn)有2名研究者分別進(jìn)行單獨評價并對每一個條目作出評價（“l(fā)ow risk”“unclear risk”“high risk”）：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；分配隱藏；對受試者和干預(yù)提供者施盲；對結(jié)果評價者施盲；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚來源。如果2人意見一致，則按照共同的評價結(jié)果進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評估登記；如果2人意見存在分歧，則由第三人參與，共同討論決定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件，采用Meta分析的方法進(jìn)行證據(jù)整合。主要結(jié)局包括臨床療效、FEV1/FVC%、FVC、FEV1、SGRO評分。對結(jié)果測量方法相同的連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）、二分類變量采用相對危險度（RR）對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行整合，95%CI表示兩者效應(yīng)量。各指標(biāo)納入研究合并分析之前，首先用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性可接受時（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；反之各研究間存在較大的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其異質(zhì)性來源，必要時做敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程 本研究共檢索關(guān)文獻(xiàn)49篇，剔除35篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題排除4篇非RCT研究，閱讀摘要排除4篇非單一使用固腎定喘丸作為治療組的RCT研究，排除1篇固腎定喘湯加減干預(yù)AECOPD的研究，最終納入文獻(xiàn)5篇［3-7］。具體流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 本研究共納入5篇文獻(xiàn)［3-7］，均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表時間從2006年至2019年，共566例COPD患者，包含穩(wěn)定期和急性加重期。所有研究均提及各組在年齡、病程、治療前病情、COPD分期、兩組人數(shù)等基線資料方面均衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具體納入文獻(xiàn)、文獻(xiàn)樣本量、隨機(jī)對照試驗具體干預(yù)措施、對照措施、文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)以及文獻(xiàn)質(zhì)量見表1［2］。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險 總體而言納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，納入的5篇RCTs中，4篇文獻(xiàn)［3-7］使用隨機(jī)化原則，2篇文獻(xiàn)［4，7］采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)［5］未提及隨機(jī)化原則，其余文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)；5篇文獻(xiàn)均未對研究者、受試者、數(shù)據(jù)分析者實施盲法；有1篇文獻(xiàn)［3］臨床療效結(jié)局指標(biāo)報告不充分，以致不能納入Meta分析，存在選擇性偏倚。見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索納入流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險的判斷

2.4 臨床療效評價 4項研究［4-7］報道了臨床有效率，治療組200例，對照組199例。將痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)均視為有效，統(tǒng)計結(jié)果顯示治療組臨床有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=1.23，95%CI（1.13，1.34），P＜0.00001］，見圖3。

圖3 臨床療效的森林圖

2.5 肺功能指標(biāo)FEV1/FVC、FVC、FEV1的影響 5項研究［3-7］報道FEV1/FVC的比較。統(tǒng)計結(jié)果顯示：治療組和對照組比較，F(xiàn)EV1/FVC改善有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=6.62，95%CI（3.77，9.47），P＜0.00001］，見圖4。本結(jié)果指標(biāo)合并后異質(zhì)性較高，分析其異質(zhì)性來源：納入5項研究，其中3項研究［3-4，7］為COPD穩(wěn)定期，2項研究［5-6］為COPD急性加重期。作敏感性分析后，將穩(wěn)定期與急性加重期分別進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：穩(wěn)定期I2=0%，P=0.48，納入研究無異質(zhì)性，治療組和對照組比較，F(xiàn)EV1/FVC改善有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=4.27，95%CI（3.07，5.46），P＜0.00001］，見圖 5。急性加重期I2=35%，P=0.21，治療組和對照組比較，F(xiàn)EV1/FVC改善有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=10.03，95%CI（8.45，11.61），P＜0.00001），見圖6。4項研究［3-6］報道了FVC的比較，統(tǒng)計結(jié)果顯示：治療組和對照組比較，F(xiàn)VC改善有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.42，95%CI（0.30，0.54），P＜0.00001］，見圖7。3項研究［3，5-6］報道FEV1的比較，統(tǒng)計結(jié)果顯示：治療組和對照組比較，F(xiàn)EV1改善有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=0.45，95%CI（0.33，0.57），P＜0.00001］，見圖8。

圖4 FEV1/FVC的森林圖

圖5 穩(wěn)定期FEV1/FVC的森林圖

圖6 急性加重期FEV1/FVC的森林圖

圖7 FVC的森林圖

圖8 FEV1的森林圖

2.6 生活質(zhì)量評價（SGRO評分） 2項研究［4，7］報道了生活質(zhì)量比較，采用SGRO量表評分，統(tǒng)計結(jié)果顯示：治療組和對照組比較，SGRO量表評分降低的改善有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=-7.73，95%CI（-9.36，-6.11），P＜0.00001］，見圖9。

圖9 SGRO量表評分的森林圖

2.7 安全性分析 2項研究［5-6］報道了固腎定喘丸的安全性。朱勇等［5］研究顯示：兩組患者均未發(fā)生不良反應(yīng)。周勇等［6］研究顯示：相關(guān)不良反應(yīng)有胸痛、疲勞、喘鳴和皮疹，兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病屬于中醫(yī)“咳嗽”“肺脹”“喘病”等范疇，外邪侵犯肺臟，日久失治，肺氣脹滿，出現(xiàn)咳嗽、喘憋等癥，遷延不愈，反復(fù)發(fā)作，日久可累及其他臟腑，從而氣虛血瘀，脾虛失運，腎精虧虛。

本次Meta分析結(jié)果顯示：固腎定喘丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD較對照組的臨床有效率更高，試驗組和對照組相比FEV1、FEV1/FVC%、FVC均較提高，SGRO評分較對照組降低，合并后差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z療效=4.84，P療效＜0.00001＜0.05；ZFEV1=7.51，PFEV1＜0.00001＜0.05；ZFEV1/FVC=4.55，PFEV1/FVC＜0.00001＜0.05；ZFVC=6.78，PFVC＜0.00001＜0.05；ZS-GRO=9.32，PSGRO＜0.00001＜0.05），以上結(jié)果顯示固腎定喘丸聯(lián)合治療COPD臨床有效率高，可改善FEV1、FEV1/FVC%、FVC，并可提高患者生活質(zhì)量，結(jié)果優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。另外，本研究共納入的5項研究中，3 項研究［3-4，7］為 COPD 穩(wěn)定期，異質(zhì)性分析顯示I2=0%，P=0.48；2項研究［5-6］為COPD急性加重期，異質(zhì)性分析顯示I2=35%，P=0.21，急性經(jīng)加重期存在中低強(qiáng)度異質(zhì)性，而穩(wěn)定期無異質(zhì)性，表明穩(wěn)定期研究結(jié)果具有良好的可靠性；固腎定喘丸治療COPD的中醫(yī)治則為溫腎納氣，健脾利水，止咳平喘，重于治本；同時，所納入的5項研究中只有1項研究單獨使用固腎定喘丸，其余4項研究均聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，由此本研究認(rèn)為固腎定喘丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療對COPD穩(wěn)定期患者獲益更大，更加推薦COPD穩(wěn)定期患者使用。本研究結(jié)果顯示不同亞組分類是異質(zhì)性的來源之一，并且納入研究的質(zhì)量差異較大、樣本數(shù)量較低、沒有描述分配隱藏或盲法，這些因素均會導(dǎo)致異質(zhì)性較大。

固腎定喘丸由熟地黃、附子、牡丹皮、牛膝、鹽補(bǔ)骨脂、砂仁、車前子、茯苓、鹽益智仁、肉桂、山藥、澤瀉、金櫻子肉組成。方中附子與肉桂相合，補(bǔ)火助陽、引火歸原，補(bǔ)骨脂、益智仁溫腎納氣，陽損及陰，故用熟地黃滋陰益腎，填精益髓，配伍山藥補(bǔ)脾益陰，亦能固腎陽藥得陰藥之柔潤則溫而不燥，陰藥得陽藥之溫通則滋而不膩［7］。砂仁溫脾化濕，補(bǔ)后天之本；澤瀉利濕瀉熱、化濁降脂，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，車前子、茯苓、牛膝利尿通淋、引藥下行，金櫻子固精納氣平喘，全方共奏溫腎納氣，健脾利水，止咳平喘之功效。同時，現(xiàn)代藥理研究表明，附子中所含的烏頭堿類生物堿通過興奮垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)和本身具有的皮質(zhì)激素樣作用而發(fā)揮抗炎作用［8］。肉桂所含的肉桂多酚提取物具有抑制急性及亞慢性炎癥反應(yīng)等作用［4］；同時肉桂揮發(fā)油可抑制甲狀腺軸、性腺軸，興奮腎上腺軸，對免疫系統(tǒng)有一定的抑制作用［9］。補(bǔ)骨脂含有天然抗氧化活性物質(zhì)，其主要抗氧化成分為補(bǔ)骨脂里定［10］。牡丹皮所含丹皮酚能顯著抑制由角叉菜膠所引起的大鼠足腫脹，可明顯降低小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性，表明丹皮酚具有很好地抗炎作用［11］。熟地黃、牛膝、砂仁、車前子、茯苓、益智仁、山藥、澤瀉、金櫻子均有抗炎，抗腫瘤，增強(qiáng)免疫力作用［6，12-13，20］。雖然組方的藥理、作用機(jī)制以及有效成分及濃度還有待更加深入全面的研究，但依據(jù)臨床療效、藥物安全性及目前研究結(jié)果，固腎定喘丸仍值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

本Meta分析也有不足之處，由于臨床使用固腎定喘丸治療COPD相關(guān)研究較缺乏，本次研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，質(zhì)量一般，存在一定發(fā)表偏倚，因此論證強(qiáng)度受到一定限制。將來還需進(jìn)一步開展設(shè)計科學(xué)合理的多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對照試驗來驗證上述結(jié)論。