歐陽嘉慧 江紫妍 張 淼 王 婭 王 哲 白瑞娜△ 李立志△

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405；4.廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 510120）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）是由感染新型冠狀病毒所致的呼吸道傳染病。臨床患者多見發(fā)熱、乏力、咳嗽，病情嚴重者可出現(xiàn)呼吸窘迫乃至多器官功能衰竭，屬中醫(yī)“疫病”范疇［1］。中醫(yī)藥在新冠肺炎的治療過程中具有明顯療效，其在緩解患者早期不適癥狀、減少重癥轉(zhuǎn)化率等方面也具有重要作用［2-5］。目前已有系統(tǒng)評價［5］也表明中西醫(yī)結(jié)合治療新冠肺炎能降低肺炎加重率、縮短退熱時間，但因其納入研究及結(jié)局指標較少，且納入的研究對象沒有具體區(qū)分輕癥或重癥，同時由于不同階段的新冠肺炎患者在疾病的治療、康復和預后存在一定區(qū)別，所以該系統(tǒng)評價結(jié)論是否完全適用于輕癥新冠肺炎患者尚不明確。因此，本文嘗試系統(tǒng)評價中醫(yī)藥在治療輕型或普通型新型冠狀病毒肺炎的療效和安全性，為日后研究中醫(yī)治療新冠肺炎方面提供更高的循證醫(yī)學證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準：（1）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT）或隊列研究；（2）研究對象：符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》診斷標準的輕型或普通型新冠肺炎患者（包含臨床診斷病例［6］）；（3）干預措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或在此基礎(chǔ)上加用安慰劑，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用口服中藥；（4）結(jié)局指標：①總有效率：療效判定標準分為顯效、有效、無效，總有效率=（顯效+有效）/例數(shù)×100%；②發(fā)熱持續(xù)時間；③肺炎吸收率；④病毒核酸轉(zhuǎn)陰率；⑤發(fā)熱消失率；⑥乏力消失率；⑦咳嗽消失率；⑧白細胞計數(shù)；⑨淋巴細胞計數(shù)；⑩淋巴細胞百分比；不良反應發(fā)生率；肺炎加重率。2）排除標準：重復發(fā)表的文獻；非RCT或隊列研究；正在進行的研究；研究對象包含重型或危重型新冠肺炎患者的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、萬方、知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫。根據(jù)數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索策略。檢索時限均從建庫至2020年4月。同時結(jié)合手工檢索補充獲取相關(guān)文獻。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：“新型冠狀病毒肺炎”“新 型冠 狀 病毒 ”“新冠 肺炎 ”“ 中醫(yī) ”“ 中西 醫(yī)”“中藥”“中成藥”。英文檢索詞包括：“COVID-19”“novel coronavirus”“coronavirus pneumonia”“2019-nCoV”“SARS-CoV-2”“medicine，Chinese traditional”“Chinese Medicine”“Chinese Herbal”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行文獻檢索、資料提取并交叉核對；如遇分歧，請第三方協(xié)助判斷。文獻篩選先閱讀文題和摘要進行初篩，排除明顯不相關(guān)或重復的文獻后，再閱讀全文以確定最終納入的文獻。資料提取內(nèi)容包括：納入研究的基本信息、研究對象的基線特征、干預措施及對照措施、偏倚風險評價的關(guān)鍵要素、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入的RCT采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價工具進行偏倚風險評價，納入的隊列研究采用紐卡斯爾·渥太華量表進行偏倚風險評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Revman5.3軟件進行Meta分析。二分類變量效應量采用風險比（RR）及其95%的置信區(qū)間（95%Cl）進行分析，連續(xù)性變量效應量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）分析。采用χ2檢驗，I2定量檢驗各研究間異質(zhì)性大小。當P＜0.10，I2＞50%時提示在研究間有異質(zhì)性，選擇隨機效應模型行Meta分析；當P＞0.10，I2＜50%時提示無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應模型行Meta分析。異質(zhì)性明顯時，采用亞組分析或敏感性分析進行處理，或只行描述性分析。對所納入的研究繪制漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢獲得文獻976篇，經(jīng)篩選最終共納入10個研究，含6個RCT和4個隊列研究，均為中文文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風險評價結(jié)果

共納入6個RCT研究、4個隊列研究，共計832例患者，包括治療組455例，對照組377例。納入研究的基本特征見表1，納入RCT的偏倚風險評價結(jié)果見表2，納入隊列研究的偏倚風險評價結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 4個研究［9-11，14］報告了總有效率，固定效應模型結(jié)果提示：治療組的總有效率稍高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義［RR=1.26，95%CI（1.14，1.40），P＜0.00001］，見圖2。

2.3.2 發(fā)熱持續(xù)時間 5 個研究［7，10，13-15］報告了發(fā)熱持續(xù)時間情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示各研究間具有異質(zhì)性（P=0.06，I2=55%），選用隨機效應模型進行分析，結(jié)果提示中醫(yī)藥治療能縮短患者發(fā)熱時間，差異有統(tǒng)計學意義［WMD=-1.21，95%CI（-1.71，-0.71），P＜0.00001］。按不同研究設計進行亞組分析，組間異質(zhì)性可降低，各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果基本一致，見圖3。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT的偏倚風險評價結(jié)果

表3 納入隊列研究的偏倚風險評價結(jié)果

圖2 總有效率的森林圖

圖3 發(fā)熱持續(xù)時間的亞組分析森林圖

2.3.3 新冠肺炎相關(guān)癥狀消失率 6個研究［7-8，13-16］報道了發(fā)熱消失率情況，隨機效應模型分析結(jié)果提示：中醫(yī)藥治療能提高新冠肺炎患者的退熱率，差異無統(tǒng)計學意義［RR=1.25，95%CI（0.88，1.80），P=0.22］，見圖4。5個研究［8，13-16］報道了乏力消失率、咳嗽消失率情況，分析結(jié)果提示，治療組的乏力消失率、咳嗽消失率均高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

圖4 發(fā)熱消失率的森林圖

2.3.4 肺炎吸收率 6 個研究［7，9-10，12，14-15］報道了肺部感染病灶好轉(zhuǎn)吸收情況，分析結(jié)果提示：治療組肺炎吸收率稍高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

2.3.5 病毒核酸轉(zhuǎn)陰率 3個研究［7，14-15］報道了病毒核酸轉(zhuǎn)陰率，分析結(jié)果提示：治療組患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見表4。

2.3.6 實驗室檢查 2個研究［9-10］報道了白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比情況；2個研究［7，9］報道了淋巴細胞計數(shù)情況；分析結(jié)果提示，治療組白細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比恢復均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義見表4。

表4 各結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果匯總

2.3.7 安全性 1）不良反應發(fā)生率：3個研究［7，9，16］報道在治療期間，兩組均未出現(xiàn)不良反應；另有3個研究［8，10，15］報道了治療的相關(guān)不良反應，包括腹痛腹瀉、惡心、藥物過敏等。分析結(jié)果提示：治療組的不良反應發(fā)生率稍高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義，見表4。2）肺炎加重率：1個研究［7］報道，在治療期間兩組均未出現(xiàn)病情加重情況；4個研究［8-9，14，16］報道了患者肺炎加重情況，分析結(jié)果提示：治療組肺炎加重率低于治療組，差異有統(tǒng)計學意義，見表4。

2.3.8 敏感性分析 對肺炎吸收率、發(fā)熱消失率、乏力消失率、咳嗽消失率進行敏感性分析，在逐一剔除各研究進行Meta分析后，發(fā)現(xiàn)在剔除瞿香坤［15］的研究后，各研究間均無顯著異質(zhì)性，說明瞿香坤［15］的研究結(jié)果可能為異質(zhì)性的來源。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗

采用Revman5.3對肺炎吸收率、發(fā)熱消失率繪制漏斗圖，漏斗圖結(jié)果顯示左右不完全對稱，提示可能存在文獻的發(fā)表偏倚，見圖5～圖6。

3 討 論

由于新冠肺炎的發(fā)病機制尚未十分明確，研發(fā)針對其特效藥物仍有相當大的難度。研究表明［17-18］，中藥在預防和治療新型呼吸道感染疾病、緩解其不適癥狀等方面有重要作用。新冠肺炎中醫(yī)證型以濕邪郁肺證、濕毒郁肺證、邪熱壅肺證、濕熱襲肺證等最常見［19］，主要病機為“濕、熱、毒”，輕型、普通型新冠肺炎多由邪犯肺衛(wèi)，濕熱郁于上焦膜原所致［20］；在初期治療上，常用清熱解毒、解表、化濕類藥物，具有良好的療效［21］。中藥連花清瘟可以通過抑制病毒的復制、減少宿主細胞釋放細胞因子發(fā)揮抗新冠病毒的作用［22］。目前全球的醫(yī)療資源相當緊缺，中醫(yī)藥對新冠肺炎的補充治療可以成為抗擊疫情的一個重要武器。

圖5 肺炎吸收率漏斗圖

圖6 發(fā)熱消失率漏斗圖

本文納入的都是輕型及普通型患者，納入的文獻基線可比性較好；Meta分析結(jié)果顯示：治療組在提高總有效率、縮短發(fā)熱持續(xù)時間、提高病毒核酸轉(zhuǎn)陰率、調(diào)控免疫細胞等方面均優(yōu)于對照組，提示中醫(yī)藥在新冠肺炎治療上有很大的優(yōu)勢。在安全性方面：治療組能降低肺炎加重率、兩組的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明中醫(yī)藥治療新冠肺炎有一定的安全性；但對段璨等［8，10，15］研究報道的多例腹瀉、惡心、藥物過敏的不良反應，應引起重視。

本研究的局限性：1）個別研究質(zhì)量不高、樣本量偏少，可能對Meta分析結(jié)果檢驗效能產(chǎn)生影響。2）納入的大部分RCT未描述具體的隨機方法、分配隱藏和盲法等；納入的隊列研究均為回顧性研究，因研究類型的局限，可能影響組間可比性。3）納入的研究均為中文文獻，囊括的省份較少，以中國的南方為主。4）繪制的漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，中醫(yī)藥在治療輕型及普通型新冠肺炎的療效和安全性方面有較大的優(yōu)勢，可進一步挖掘其治療的用藥規(guī)律。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，上述結(jié)論尚需更多中心、大樣本、隨機對照雙盲研究予以證實。

聲明：本文無任何利益沖突。