駱亞莉，王碧雯，安方玉，汪永鋒(綜述)，劉永琦(審校)

近二十年來世界范圍內發(fā)生了嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)以及新型冠狀病毒肺炎(2019 corona virus disease,COVID-19)等由β-屬冠狀病毒感染所致的嚴重傳染病。截至2020-06-11，COVID-19確診84 647人，死亡4 645人。鑒于三種冠狀病毒嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)在基因序列上存在同源性，通過分析對比三種病毒的發(fā)病特點及系統(tǒng)器官損傷，有助于對COVID-19的臨床診治深入開展研究。

1 SARS、MERS和COVID-19的臨床發(fā)病特點

SARS患者初始階段發(fā)生相對輕度的癥狀，通常有發(fā)熱、畏寒、頭痛、咳嗽、肌肉痛、關節(jié)痛和腹瀉等癥狀[1]。MERS患者臨床表現最常見的癥狀是發(fā)熱、咽痛、咳嗽、寒戰(zhàn)、胸痛、頭痛、肌肉痛、呼吸急促。迅速發(fā)展為急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)、多器官衰竭甚至死亡，常伴有較顯著的急性腎損傷和胃腸道癥狀[2]。COVID-19最常見的臨床表現包括發(fā)熱(91.7%)、咳嗽(75.0%)、疲勞(75.0%)和胃腸道癥狀(39.6%)等[3]。三者的臨床表現大致相同，在此對發(fā)病特點進行列表對比。見表1。

表1 SARS、MERS和COVID-19的臨床發(fā)病特點[1～5]

2 SARS、MERS、COVID-19所致的肺損傷影像學、病理學和實驗室變化特征

2.1SARS 肺部X線及CT結果顯示，多數患者具有特征性的表現。X線片表現異常，早期病灶以單側、肺外帶及肺下區(qū)分布多見，邊界不清，隨訪可顯示多發(fā)病灶、病灶密度變實，CT上表現為單側或雙側胸膜下磨玻璃樣密度影(ground-glass opacity，GGO)、GGO伴實變、網格征及細支氣管牽拉性擴張。病理學觀察肺臟重量增加，明顯肺水腫，不同范圍實變、局灶出血，個別病例在肺血管內可見血栓栓塞。鏡下主要表現為彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage,DAD)。病程短于10～14 d者以肺泡腔滲出、透明膜形成、間質水腫為主要特點[1]。病程超過10～14 d者以Ⅱ型肺泡上皮細胞增生、腔內機化、上皮細胞鱗化為主要病變特點。部分病程超過20 d的患者則以急性纖維素性機化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)為主，其特征表現是肺泡腔內纖維蛋白球形成及機化樣疏松纖維組織增生，臨床意義尚不明確。病程超過2周的部分患者出現不同程度的肺纖維化。肺纖維化程度可能與病程存在相關性[6]。肺小血管損傷在SARS死亡患者發(fā)生較普遍，肺內微血管有透明血栓形成甚至較大血管的血栓栓塞伴出血性梗死表現。有報道顯示SARS肺泡腔內可見不典型的肺泡上皮細胞，表現為細胞增大、大核、胞質雙嗜性顆粒以及核仁明顯，部分形成多核合體細胞[6，7]并在其中檢測到SARS-CoV核酸。見表2。研究顯示SARS患者肺間質內浸潤的淋巴細胞大多數為CD8+細胞,雜以少數CD4+及CD68+細胞,可見少數CD57+及HLA-DR+細胞,提示SARS所致肺內免疫反應類型以細胞免疫反應為主，可能具有清除受感染細胞內病毒病原體及誘發(fā)肺組織免疫損傷的雙刃劍作用[8]。

2.2MERS 患者肺部X線并無特異性表現，具有空氣間隙混濁、節(jié)段性、葉狀或斑片狀實變等。最常見的胸部X線平片表現是磨玻璃影，其次是實變影，較常分布于肺外帶及右肺下區(qū)。CT顯示以雙側基底和胸膜下空隙受累為主，伴有廣泛的GGO、實變及網格征，多分布于肺外帶。疾病后期，常出現氣胸及胸腔積液[2,9]。肺組織病理學觀察主要表現為嚴重急性出血性肺炎和滲出期DAD。病理學改變嚴重程度不一。在損傷較輕的區(qū)域，肺泡腔和肺間質中含有不同數量的吞噬色素的肺巨噬細胞和散在的單核炎癥細胞。纖維蛋白主要沉積在肺泡腔內且數量不一。在損傷嚴重的區(qū)域，肺泡腔呈現擴張，充填大量血液和纖維蛋白，伴隨炎性細胞浸潤和細胞碎片。形成明顯的肺透明膜。Ⅱ型肺泡上皮細胞增生或脫落，少見多核合胞體細胞。肺泡壁充血水腫，肺泡內有大量淋巴細胞浸潤，而漿細胞、中性粒細胞以及巨噬細胞減少。肺實質內有CD3+、CD4+和CD8+T淋巴細胞，內皮下以CD4+T淋巴細胞為主[10]。可見融合區(qū)實質壞死。未發(fā)現病毒包涵體。支氣管上皮剝脫，黏膜和黏膜下表現為輕度至中度淋巴細胞浸潤，黏膜下腺體局部壞死。電鏡觀察進一步提供了肺細胞損傷的證據，包括提示凋亡的細胞脫離和胞膜發(fā)泡現象，以及由纖維蛋白和基底膜組成的透明膜包裹感染變性的肺泡上皮細胞等現象[9,10]。見表2。MERS-CoV免疫組化和雙染技術顯示病毒抗原主要定位于Ⅱ型肺泡上皮細胞和上皮合胞細胞[11]。盡管MERS-CoV感染的發(fā)病機制尚不清楚，但上述研究為確定肺上皮細胞是重要靶點提供證據，提示直接的細胞病變導致呼吸癥狀出現。然而，MERS-CoV的免疫組化染色呈斑片狀，提示免疫功能障礙等其他原因可能與此有關。黏膜下腺體中檢測到MERS-CoV抗原，也有助于解釋病毒進入呼吸道分泌物進行傳播的機制。

2.3COVID-19 X線對于早期的磨玻璃樣變化容易漏檢，檢測敏感性及特異性均較低。CT表現主要特點是GGO和實變影隨機分布[12]，對早期篩查疑似病例有重要意義。隨著病情發(fā)展GGO逐漸減少，實變病灶先增多后保持一段時間穩(wěn)定。隨著住院治療時間延長，病情得到控制，肺內出現特征性的纖維索條影[12,13]。肺纖維化的程度和持續(xù)時間還未見報道。此外，無癥狀感染者肺部CT以GGO為主要表現，病灶多分布于肺外周胸膜下，下肺葉多見，且累及2個及以上肺葉。少數(5%)患者肺部CT影像表現為實變影，考慮由于無癥狀造成疾病進展而未能及時檢查，肺泡內炎性滲出物增多直至發(fā)展到實變[12]。SARS-CoV-2與肺部上皮細胞膜表面血管緊張素轉換酶-2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE-2)受體結合可導致急性肺損傷、肺水腫甚至肺出血。早期可出現肺間質內淋巴細胞浸潤，間質血管擴張、充血；肺泡上皮細胞腫脹，肺泡腔內漿液滲出。進一步發(fā)展肺泡上皮細胞變性壞死、脫落或鱗化。肺泡腔內出現單核細胞或多核巨細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤、纖維素滲出，纖維素與壞死的上皮細胞形成透明膜。嚴重者出現程度不等的出血性肺梗死、小血管增生、管壁增厚、管腔狹窄閉塞，甚至微血栓形成[13]。肺內支氣管部分黏膜上皮細胞脫落，小氣道及肺泡內存在大量的黏稠分泌物溢出現象，提示病毒主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應[14]。大量黏液引起阻塞型通氣障礙，嚴重影響呼吸功能。有學者認為COVID-19的Ⅱ型上皮細胞壞死、脫落程度不及SARS嚴重。肺部纖維化及實變均不如SARS導致的病變嚴重，而滲出性反應較SARS明顯[15]，可能與病程時間長短有關，還有待研究證實。急性肺損傷進一步發(fā)展形成急性呼吸衰竭即ARDS，表現為進行性呼吸窘迫、動脈血氧分壓(arterial oxygen partial pressure,PaO2)下降，呼吸功能嚴重障礙甚至死亡。重癥和危重癥患者病變以下呼吸道炎癥為主,且呼吸道樣本核酸陽性持續(xù)時間長[16]。見表2。

表2 SARS、MERS、COVID-19的肺損傷比較[6，10，12～15]

3 SARS、MERS、COVID-19的肺外臟器損傷的病理生理變化

3.1SARS 通常出現免疫系統(tǒng)受累、胃腸道、肝臟等器官功能障礙[17]，可能與免疫損傷、器官存在受體的高表達或血液播散等有關。部分研究顯示，也可能對心、腦、泌尿系統(tǒng)造成感染。SARS-CoV可廣泛傳播于血液、脾臟和淋巴結的免疫細胞，特別是T淋巴細胞、單核細胞和巨噬細胞。淋巴細胞減少是SARS的最早變化之一[18]。感染早期，淋巴細胞的破壞易導致急性免疫損傷、免疫系統(tǒng)功能障礙，引起急性感染和嚴重呼吸綜合征。約29%～39%的SARS患者有腹瀉等消化道癥狀[19]，小腸、結腸黏膜上皮細胞檢測到病毒感染[20]，但胃和食道上皮細胞未發(fā)現，考慮病毒可能并非經過食道和胃下行感染腸道，而是通過感染的免疫細胞經循環(huán)到達腸道。肝臟也發(fā)現了病毒RNA[21]。消化系統(tǒng)的感染可能與SARS-CoV的受體ACE-2的表達分布有關[22]。研究[21]發(fā)現心臟中檢測到病毒RNA。即使沒有基礎心臟病的SARS患者也常見發(fā)生可逆性舒張性左心室損傷，可能與全身炎癥性免疫反應有關。Gu等[7]報道患者出現腦水腫和散在的紅色神經元，未確診病例腦內未見病毒序列和病理改變，提示可能對中樞神經系統(tǒng)造成損傷。患者尿液中也檢出病毒[20]。見表3。

3.2MERS MERS進展迅速，病死率高。常合并多器官衰竭，在腎、肝、胃腸道、心、腦和血液均有表現[23,24]。急性腎損害是早期報道中最顯著的特征，多數患者出現的急性腎損害需腎臟替代治療[24]。這是其他人類冠狀病毒感染所不具備的獨特臨床特征。腎臟感染可能與表達MERS-CoV受體二肽基肽酶4[25]有關，腎臟感染以及誘導腎細胞凋亡可能與Smad7和成纖維細胞因子2的表達變化有關[26]。部分患者出現腹瀉、嘔吐等癥狀。部分患者糞便檢測到低水平的病毒RNA[27]。重癥患者可出現意識改變和磁共振成像彌漫性腦異常表現[28]，中樞神經系統(tǒng)感染還有待證實。MERS還可導致肝功能障礙、心包炎、心律失常以及貧血、凝血障礙和彌散性血管內凝血等[29]。見表3。

3.3COVID-19 部分患者出現消化功能紊亂，重癥可發(fā)生心臟、免疫系統(tǒng)及多器官功能障礙[30]。Wu和Mcgoogan[31]對中國44 672例確診病例進行研究，共有4.2%的患者合并心血管疾病，12.8%的患者合并高血壓。22.7%的死亡病例有心血管疾病病史，39.7%有高血壓病史，提示合并心血管疾病可能是COVID-19患者預后不良的重要危險因素。而尸檢病理結果顯示心臟組織間隙中僅有少量細胞單核炎性浸潤，無明顯的病理變化。臨床常見由于呼吸道感染增加心臟負擔，在伴有心臟基礎疾病時，誘發(fā)心功能不全甚至心力衰竭。即使病理檢查未對心肌的結構損傷提供支持，考慮部分病例發(fā)生心肌炎、心力衰竭與不良預后關聯密切，也應重視保護心功能。研究顯示患者外周血CD4+T和CD8+T細胞的數量大大減少。但CD4+T細胞中的CCR6+Th17增多，CD8+T細胞具有高濃度的細胞毒性顆粒，T細胞呈現過度激活狀態(tài)，提示發(fā)生嚴重的免疫系統(tǒng)損傷[32]。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中顯示：脾臟明顯縮小。淋巴細胞數量明顯減少，灶性出血和壞死，脾臟內巨噬細胞增生并可見吞噬現象；淋巴結淋巴細胞數量較少，可見壞死。免疫組化染色顯示脾臟和淋巴結內CD4+T和CD8+T細胞均減少。骨髓三系細胞數量減少。肝臟體積增大，暗紅色。肝細胞變性、灶性壞死伴中性粒細胞浸潤；肝血竇充血，匯管區(qū)見淋巴細胞和單核細胞細胞浸潤，微血栓形成。膽囊高度充盈。Zhang等[33]的研究，在感染COVID-19后，肝臟異常的發(fā)生率顯著增加，提示SARS-CoV-2可能對肝臟直接具有損傷作用或由于藥物治療的副作用所致,但目前尚無確鑿證據支持。研究認為合并肝損害更有可能是重癥患者藥物不良反應和全身炎癥所致[34]，應加強肝功能監(jiān)測和評估。武漢大學中南醫(yī)院研究[35]顯示，10.1%患者最初出現腹瀉和惡心，可能與胃腸道存在病毒受體ACE-2或病毒通過損傷免疫系統(tǒng)進而播散至胃腸道有關。見表3。

表3 SARS、MERS、COVID-19的肺外器官損傷的病理生理變化

4 結語

綜上所述，SARS、MERS和COVID-19三者均以肺為主要感染器官，以肺泡上皮細胞受累最為顯著。重癥患者肺部主要病理表現是DAD，病程較短者主要表現為滲出，病程較長者可同步發(fā)生滲出、增殖以及纖維化。SARS、MERS常出現肺纖維化，COVID-19可能存在肺纖維化。COVID-19易出現以滲出和浸潤為主的炎性反應，且以深部氣道和肺泡損傷為特征，黏稠分泌物顯著增多。COVID-19與SARS容易發(fā)生炎癥因子風暴所致的免疫過度攻擊，導致免疫器官受損。免疫細胞作為SARS-CoV、SARS-CoV-2攻擊的主要靶細胞，誘發(fā)嚴重的免疫功能受損，降低對病毒的清除能力。同時，DAD提示細胞因子炎癥風暴的存在。因此，病毒作用導致直接炎癥效應，而過度的炎癥風暴所致的免疫功能障礙進一步加重損傷作用，二者相互加強不斷放大，導致嚴重后果。MERS除肺損傷之外的急性腎損害發(fā)生率較高。心、肝、腎等多器官功能障礙，彌散性血管內廣泛微血栓形成及凝血功能紊亂使病情更加復雜化，對重癥患者造成致命威脅。COVID-19與SARS表現相似，可能與兩種病毒均通過S-蛋白與ACE-2受體相互作用的感染機制有關[36]。但前者傳染性更強，可能與病原體的侵襲和定位以及機體對病原體的感應性等多種因素有關。COVID-19肺內病變迅速進展，肺部表現GGO的患者需縮短CT復查時間間隔，及時評估急性肺損傷的進展狀況，預防發(fā)生ARDS以及多器官功能障礙對于COVID-19的防治具有重要的臨床意義。經過我國政府及衛(wèi)生醫(yī)療部門的全力控制，COVID-19疫情暴發(fā)狀態(tài)已得到遏制。目前疫情出現小幅度反彈，但在某些地區(qū)仍舊存在每日新增病例和無癥狀感染者。因此我國各地的復工、復產、復學仍然要做好嚴密的疫情防控工作。截至2020-06-11中國境外共確診COVID-19病例3 306 178例，死亡共計413 475例。SARS、MERS以及COVID-19造成的嚴重后果，意味著與病毒抗爭、加強健康防護的相關研究工作任重而道遠。