羅婷 湯京龍 劉艷文 李曉玲 劉攀攀 胡君源 呂原原

0 引言

心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱房顫)是臨床上常見(jiàn)的心律失常之一，目前國(guó)內(nèi)大約有1 000萬(wàn)房顫患者，而且人數(shù)還在逐年遞增。其最主要的危害是導(dǎo)致腦卒中和血栓栓塞事件。研究提示，房顫中，60%的風(fēng)濕性心臟病房顫患者心源性血栓來(lái)自左心耳，非瓣膜性房顫90%以上的血栓來(lái)源于左心耳。因此，干預(yù)左心耳能夠預(yù)防大部分血栓栓塞和卒中事件[1-2]。

左心耳封堵術(shù)是在傳統(tǒng)藥物治療之外發(fā)展的通過(guò)微創(chuàng)介入的方法封堵左心耳以達(dá)到預(yù)防血栓栓塞目的的新技術(shù)，它能幫助有抗凝治療禁忌的房顫患者安全有效地預(yù)防腦卒中和血栓的發(fā)生。適用于卒中風(fēng)險(xiǎn)高、有抗凝治療禁忌、出血風(fēng)險(xiǎn)高或不愿意長(zhǎng)期服用抗凝藥的房顫患者[3-4]。左心耳封堵術(shù)是通過(guò)股靜脈再通過(guò)右心房穿過(guò)房間隔到達(dá)左心房，在左心耳口部區(qū)域釋放左心耳封堵器。

由于心臟和心耳的搏動(dòng)及血流作用下周期性的擴(kuò)張、收縮運(yùn)動(dòng)，左心耳封堵器在體內(nèi)承受的周期循環(huán)載荷可能會(huì)導(dǎo)致封堵器的固定盤發(fā)生疲勞斷裂，威脅患者生命，并且血流對(duì)阻流膜的沖擊造成阻流膜破裂導(dǎo)致封堵效果不佳?？梢?jiàn)封堵器的疲勞耐久性能是封堵器使用過(guò)程中最重要的性能指標(biāo)之一，因此需要建立一種疲勞耐久性試驗(yàn)方法去評(píng)估封堵器在人體中的耐疲勞性能。

盡管目前國(guó)內(nèi)陸續(xù)有左心耳封堵器的研究開(kāi)發(fā)，但是由于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)左心耳封堵器的上市公司屈指可數(shù)，且上市時(shí)間只有幾年。因此沒(méi)有詳細(xì)的左心耳封堵器疲勞性能測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，目前使用的測(cè)試方法可能是生產(chǎn)廠商根據(jù)其他植入物的疲勞測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品的臨床使用自己設(shè)計(jì)的合理方法。為此本文將針對(duì)左心耳封堵器嘗試一種應(yīng)用疲勞試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行體外模擬測(cè)試的體外疲勞耐久性試驗(yàn)方法，從而能夠快速評(píng)價(jià)左心耳封堵器在人體中的疲勞性能。

1 研究方法

左心耳封堵器由固定盤和密封盤兩部分組成，固定盤置于左心耳內(nèi)起固定作用，密封盤置于左心耳口部，將整個(gè)心耳口遮蓋，阻擋心耳內(nèi)部血栓，從而起到預(yù)防卒中的作用，如圖1所示。當(dāng)封堵器植入人體后，固定盤置于左心耳中，其將會(huì)承受心耳的周期徑向擠壓，血流也會(huì)對(duì)阻流膜有沖擊作用。因此需要建立適宜的體外模擬測(cè)試系統(tǒng)，來(lái)評(píng)估左心耳封堵器的疲勞耐久性。

圖1 左心耳封堵器

1.1 測(cè)試方法的原理及設(shè)計(jì)

根據(jù)YY 0808—2010 《血管支架體外脈動(dòng)耐久性標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試方法》[5]，疲勞測(cè)試共有兩種方法：壓差控制法和直徑控制法。因左心耳封堵器在體內(nèi)主要承受來(lái)自心耳徑向擴(kuò)張和收縮的周期性運(yùn)動(dòng)及血流對(duì)其的沖擊，宜采用直徑控制法。

1.1.1 儀器設(shè)備

左心耳疲勞測(cè)試機(jī)(型號(hào)JX-FB80)，深圳市晶新科有限公司；激光測(cè)徑儀(型號(hào)LS7601)，基恩士國(guó)際貿(mào)易(上海)有限公司深圳分公司。

1.1.2 材料及輔件

PBS溶液(1 L PBS溶液配比：NaH2PO4 0.2 g，Na2HPO4·12H2O 2.9 g，NaCl 8.0 g，KCl 0.2 g)，pH值7.4±0.2；模擬硅膠血管(d26 mm，D50 mm，如圖1所示)；6個(gè)為3640左心耳封堵器(固定盤直徑36 mm,密封盤直徑40 mm)；鞘管，帶魯爾接頭的注射器等輔件。

1.1.3 檢測(cè)方法設(shè)計(jì)

采用類似于人體心耳順應(yīng)性的硅膠管模擬人體心耳，將固定盤置于直徑小的一端，密封盤置于直徑大的一端，硅膠管與液體儲(chǔ)存室連接，模擬溶液充滿于液體儲(chǔ)存室和硅膠管中，如圖2所示。

圖2 疲勞測(cè)試示意

當(dāng)疲勞機(jī)的電機(jī)上下移動(dòng)對(duì)模擬液體進(jìn)行周期性膨脹和壓縮作用時(shí)會(huì)對(duì)阻流膜施加一個(gè)周期性沖擊作用，同時(shí)帶動(dòng)硅膠管及固定盤的舒張和壓縮。通過(guò)調(diào)整疲勞機(jī)功率強(qiáng)度，改變液體的壓縮量，從而調(diào)整左心耳封堵器固定盤的壓縮量。過(guò)程中監(jiān)控振動(dòng)周期、固定盤與硅膠管接觸處振幅，這樣就實(shí)現(xiàn)了對(duì)左心耳封堵器體內(nèi)使用環(huán)境的模擬。

左心耳封堵器屬于永久性植入物，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0808—2010，需要評(píng)估耐久測(cè)試周期相當(dāng)于10年或至少3.8億次心動(dòng)周期(按照每分鐘72次心率計(jì)算)，即通過(guò)提高疲勞試驗(yàn)機(jī)的電機(jī)頻率，實(shí)現(xiàn)加速疲勞。此外，還應(yīng)考慮左心耳封堵器植入體內(nèi)一定時(shí)間后逐漸有內(nèi)皮爬覆在左心耳封堵器表面的特征，左心耳封堵器植入人體后一般情況下6個(gè)月已經(jīng)完全內(nèi)皮化，故在測(cè)試過(guò)程中需進(jìn)行模擬內(nèi)皮操作，左心耳封堵器疲勞測(cè)試達(dá)到1900萬(wàn)次時(shí)(相當(dāng)于在人體6個(gè)月)，在密封盤上涂上少許硅膠表示密封盤表面內(nèi)皮化。

1.2 試驗(yàn)參數(shù)的確定

1.2.1 規(guī)格選擇

因?yàn)槿朔N的差異，左心耳結(jié)構(gòu)大小都不相同，故左心耳封堵器設(shè)計(jì)一般是多種規(guī)格的，疲勞測(cè)試選擇樣品應(yīng)首先對(duì)左心耳封堵器產(chǎn)品進(jìn)行有限元分析，分別從左心耳封堵器材料種類、材料性能、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、加工工藝、使用條件下的應(yīng)力作用情況等分析，最終確定疲勞測(cè)試的最差規(guī)格(也就是疲勞性能最弱的規(guī)格)，如果最差規(guī)格測(cè)試合格，說(shuō)明其他規(guī)格封堵器的疲勞性能更好。

1.2.2 振幅的確定

左心耳封堵器固定盤在心耳中徑向尺寸隨心耳的舒張和收縮呈周期性變化，測(cè)試過(guò)程通過(guò)設(shè)置固定盤與硅膠管接觸處的振幅實(shí)現(xiàn)體外的模擬，具體計(jì)算過(guò)程如下。

選擇臨床具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的左心耳封堵器血管造影影像，通過(guò)軟件測(cè)試左心耳封堵器的固定盤圖像最大、最小直徑。用其最大、最小直徑計(jì)算交替壓縮振幅率，然后用Minitab17統(tǒng)計(jì)交替壓縮振幅率，從而得到交替壓縮振幅率上限(這里假設(shè)上限為ρ)。已知交替壓縮振幅率上限值，根據(jù)以下公式可計(jì)算出左心耳封堵器在硅膠管中的振幅。

固定盤收縮時(shí)的直徑(最小直徑)：

Dmin=(D0-DY)(D0-DY)ρ/2

(1)

固定盤舒張時(shí)的直徑(最大直徑)：

Dmax=(D0-DY)+(D0-DY)ρ/2

(2)

式中：D0為固定盤的原始直徑；DY為固定盤在硅膠管中的壓縮量；ρ為交替壓縮振幅率。

故：

振幅=Dmax-Dmin

(3)

因此左心耳封堵器在體外測(cè)試疲勞耐久性的振幅應(yīng)不小于Dmax-Dmin。根據(jù)YY/T 0808—2010附錄B計(jì)算方法換算成實(shí)驗(yàn)室的硅膠管外徑振幅。

1.3 疲勞耐久性試驗(yàn)

將空的硅膠管安裝到疲勞機(jī)上的接頭，將疲勞測(cè)試機(jī)空腔內(nèi)注滿水，充分排出空腔內(nèi)的空氣。啟動(dòng)疲勞機(jī)，調(diào)整硅膠管振幅，確保每個(gè)硅膠管的振幅基本一致且預(yù)估振幅能達(dá)到測(cè)試要求。然后暫停疲勞機(jī)，將疲勞測(cè)試機(jī)空腔內(nèi)的水排空，取下硅膠管。

將外觀良好的左心耳封堵器精確地放在模擬硅膠管中，并將硅膠管連接在疲勞測(cè)試機(jī)上。用注射器向疲勞測(cè)試機(jī)液體儲(chǔ)存室內(nèi)注入模擬溶液(PBS溶液)，試運(yùn)行，排出儀器內(nèi)的空氣。

設(shè)置振動(dòng)次數(shù)為3.8億萬(wàn)次、頻率為25～30 Hz、控制模擬溶液溫度37℃±2℃。使用激光測(cè)徑儀測(cè)試固定盤與硅膠管接觸處的振幅，通過(guò)微調(diào)電機(jī)使振幅達(dá)到要求的范圍，啟動(dòng)疲勞測(cè)試機(jī)振動(dòng)記數(shù)器記錄振動(dòng)次數(shù)。在試驗(yàn)中，定期測(cè)量封堵器固定盤與硅膠管接觸處的外徑振幅，若振幅有偏離則通過(guò)適當(dāng)調(diào)整，比如增減PBS溶液體積、調(diào)整疲勞機(jī)參數(shù)等，使其振幅調(diào)整符合要求。

當(dāng)疲勞振動(dòng)次數(shù)達(dá)到1 900萬(wàn)次時(shí)(內(nèi)皮化時(shí)間點(diǎn))，暫停測(cè)試，觀察左心耳封堵器是否移位，檢查左心耳封堵器的完整性，如阻流膜是否破損、縫合線是否松脫掉落、金屬部分是否斷裂。

檢查完畢后，重新將封堵器釋放到模擬硅膠管內(nèi)，適當(dāng)涂抹硅膠并固化部分密封盤(涂抹硅膠是模擬密封盤被內(nèi)皮化)。啟動(dòng)運(yùn)行鍵繼續(xù)測(cè)試，直至完成3.8億次振動(dòng)次數(shù)，過(guò)程中定期觀察封堵器是否斷裂并記錄振動(dòng)次數(shù)、頻率，并保證振幅在規(guī)定范圍內(nèi)。當(dāng)最終疲勞次數(shù)達(dá)到試驗(yàn)設(shè)置值時(shí)試驗(yàn)結(jié)束，觀察金屬部件有無(wú)斷裂和磨損。

試驗(yàn)過(guò)程中記錄重要參數(shù)，如溫度、溶液、振幅、頻率、振動(dòng)次數(shù)等。記錄內(nèi)皮化時(shí)間節(jié)點(diǎn)1 900萬(wàn)次疲勞樣品狀態(tài)，即阻流膜是否破損、縫合線是否松脫掉落、金屬部位是否斷裂、封堵器是否移動(dòng)，并記錄最終時(shí)刻(3.8億次)疲勞樣品狀態(tài)，即左心耳封堵器金屬部位是否斷裂或磨損。

2 試驗(yàn)參數(shù)及結(jié)果

2.1 試驗(yàn)參數(shù)

溶液pH=7.42±0.2；溶液溫度：37℃±2℃；試驗(yàn)頻率：25 Hz；試驗(yàn)振幅：0.5～1.15 mm。

2.2 試驗(yàn)結(jié)果

1900萬(wàn)次疲勞后(內(nèi)皮化節(jié)點(diǎn))，封堵器阻流膜無(wú)破損、縫合線無(wú)松脫掉落、金屬部位無(wú)斷裂，封堵器未移動(dòng)，如圖3所示。

圖3 1900萬(wàn)次疲勞測(cè)試后

3.8億次疲勞后(最終時(shí)刻)，左心耳封堵器金屬部位無(wú)斷裂無(wú)磨損，如圖4所示。

圖4 3.8億次疲勞測(cè)試后

3 討論與結(jié)論

現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)外沒(méi)有左心耳封堵器疲勞試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，也沒(méi)有相關(guān)研究給出左心耳封堵器疲勞耐久性試驗(yàn)的具體方法。隨著左心耳封堵器在臨床上廣泛應(yīng)用，體外加速疲勞耐久性試驗(yàn)將在產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中安全性驗(yàn)證和生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制上發(fā)揮關(guān)鍵作用。

本文通過(guò)簡(jiǎn)述左心耳封堵器疲勞試驗(yàn)方法的原理及設(shè)計(jì)、試驗(yàn)參數(shù)的確定、測(cè)試步驟的詳述，建立了一種科學(xué)評(píng)價(jià)左心耳封堵器疲勞耐久性的體外試驗(yàn)方法。這種體外模擬疲勞試驗(yàn)方法可為研發(fā)和生產(chǎn)左心耳封堵器的企業(yè)及科研機(jī)構(gòu)提供一種便捷、高效的疲勞耐久性評(píng)價(jià)方法。