張忠員，王恒春，楊自玉，王學(xué)昌，賴泳

近年來，隨著我國逐步步入老齡化社會(huì)，老年人口越來越多，阿爾茨海默病(alzheimer′s disease，AD)等常見的老年性疾病給老年人的健康已經(jīng)帶來重大安全威脅[1]，嚴(yán)重影響患者的工作能力及日常生活能力，同時(shí)也給眾多家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)與生活負(fù)擔(dān)。AD是老年人中最常見的癡呆性疾病之一，被認(rèn)為是死亡的十大原因之一[2]。AD發(fā)病率極高，據(jù)有關(guān)報(bào)道，到2050年，AD患者將會(huì)達(dá)到1 380萬[3]。世界范圍內(nèi)約71%的AD患者來源于發(fā)展中國家，而在中國癡呆患者已經(jīng)達(dá)到840萬，患病率為4.6%[4]，可見AD是一個(gè)全球性的健康問題，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，無特效治療藥物，不能治愈或預(yù)防[5]。盡管全球范圍內(nèi)各大制藥公司已經(jīng)投入重金研發(fā)相關(guān)新藥，但尚未取得明顯突破[1]。目前，治療AD的藥物主要有乙酰膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、促腦功能恢復(fù)藥、鈣通道阻滯藥，應(yīng)用最多的是乙酰膽堿酯酶抑制劑。多奈哌齊(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine)均屬于膽堿酯酶抑制劑，其作用機(jī)制為：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿的降解被抑制，從而神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙乙酰膽堿濃度升高，最后改善癡呆患者的記憶和智能狀態(tài)，療效較顯著。但有關(guān)多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD的療效與安全性比較的研究較少。本研究比較多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD的療效與安全性，為AD患者臨床選擇治療藥物提供綜合證據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 檢索策略：檢索在維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、PubMed、OVID、Cochrane Library中有關(guān)多奈哌齊與卡巴拉汀隨機(jī)對照治療AD的臨床研究文獻(xiàn)。檢索詞包括:阿爾茨海默病、老年癡呆、多奈哌齊、膽堿酯酶抑制劑、安理申、卡巴拉汀、利凡斯的明、隨機(jī)對照研究等。英文檢索詞為：Alzheimer′s disease,Aricept,donepezil,cholinesterase inhibitors,rivastigmine，randomized controlled trials.

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。(2)研究對象：符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》(DSM-IV) 第4版關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施:多奈哌齊組使用多奈哌齊10 mg/d口服治療，卡巴拉汀組使用卡巴拉汀口服治療，觀察周期12～48周。(4)各組入選者性別、年齡、簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)評分基線水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)結(jié)局指標(biāo)：①療效監(jiān)測指標(biāo)：比較治療前后2組MMSE、AD評定量表—認(rèn)知量表(ADAS-cog)評分。②安全性方面：不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他類型的癡呆。(2)生物實(shí)驗(yàn)、臨床前試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。(3)觀察時(shí)間<12周。(4)多奈哌齊的劑量不符合常規(guī)用量。(5)聯(lián)合用藥。(6)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整性不足。(7)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。(8)社論、會(huì)議摘要、描述性綜述及使用不充足的方法學(xué)報(bào)道的文獻(xiàn)。

1.2 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價(jià)

1.2.1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提?。禾崛?shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、藥物名稱、日給藥劑量、受試者例數(shù)、性別、平均年齡、觀察時(shí)間、基線MMSE評分、結(jié)局指標(biāo)等資料，然后進(jìn)行反復(fù)核對。

1.2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)：納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)采用改良Jadad量表，包含隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪等，Jadad評分4～7分視為高質(zhì)量研究，1～3分視為低質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，各項(xiàng)研究間采用異質(zhì)性分析。對連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示，對二分類變量采用比值比(OR)及其95%CI表示，采用敏感性分析檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖分析(funnel plot analysis)結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。納入研究少于10篇時(shí)，不進(jìn)行漏斗圖分析。

1.3.1 異質(zhì)性評估：以O(shè)R及其95%CI為效應(yīng)指標(biāo)分析多奈哌齊治療AD的療效和安全性，通過P值或I2檢驗(yàn)研究間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，I2≤50%，P>0.1為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，采用固定效應(yīng)模型分析；I2>50%，P≤0.1為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

1.3.2 敏感性分析：敏感性分析是在排除權(quán)重最大及最小的研究結(jié)果后，重新進(jìn)行Meta分析，并將其結(jié)果與原結(jié)果進(jìn)行比較，探討該研究對合并效應(yīng)量的影響程度及結(jié)果可靠性。若敏感性分析未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，說明結(jié)果較為穩(wěn)??；若敏感性分析得到不同的結(jié)果，則明確爭議來源，說明結(jié)果不穩(wěn)健，慎重下結(jié)論。

1.3.3 發(fā)表偏倚的評估：用漏斗圖(funnel plot)分析是否存在潛在的發(fā)表偏倚，漏斗圖左右基本對稱，則認(rèn)為資料無明顯的發(fā)表偏倚，若左右不對稱則認(rèn)為資料存在偏倚，且不對稱越明顯，偏倚程度越大。當(dāng)納入研究少于10篇時(shí)，不進(jìn)行漏斗圖分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 初檢共獲得文獻(xiàn)213篇，通過剔重后得到120篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除70篇，獲得50篇，進(jìn)一步根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)排除38篇，共納入12篇文獻(xiàn)[6-17]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 納入研究的文獻(xiàn)有3篇屬于高質(zhì)量研究，有9篇屬于低質(zhì)量研究。見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 以MMSE評分為結(jié)局指標(biāo)評估：11篇文獻(xiàn)[6-14,16-17]以MMSE評分為結(jié)局指標(biāo)評估，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.010，I2=57%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，卡巴拉汀組MMSE評分高于多奈哌齊組[MD=-0.97，95%CI(-1.34，-0.24)，Z=2.82，P=0.005]。見圖2。漏斗圖基本對稱，見圖3。敏感性分析：排出權(quán)重最大的張雪紅[12]和權(quán)重最小的王榮業(yè)[9]的研究文獻(xiàn)，森林圖和漏斗圖變化較小，結(jié)果較穩(wěn)健。

圖2 多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD患者M(jìn)MSE評分比較的森林圖

圖3 多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD患者M(jìn)MSE評分比較的漏斗圖

2.3.2 以ADAS-cog評分為結(jié)局指標(biāo)評估：4篇文獻(xiàn)[8,11,13-14]以ADAS-cog評分為結(jié)局指標(biāo)評估，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.53，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，卡巴拉汀組ADAS-cog評分低于多奈哌齊組[MD=0.89，95%CI(0.12，1.67)，Z=2.26，P=0.02]。見圖4。納入文獻(xiàn)少于10篇，不進(jìn)行漏斗圖分析。敏感性分析：排出權(quán)重最大的Aguglia等[14]和權(quán)重最小的Thomas等[13]，森林圖變化較小，結(jié)果較穩(wěn)健。

圖4 多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD患者ADAS-cog評分比較的森林圖

2.3.3 以不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)評估：11篇文獻(xiàn)[6-11,13-17]以不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)評估，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0007，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，多奈哌齊不良反應(yīng)發(fā)生率低于卡巴拉汀[OR=0.48，95%CI(0.26，0.91)，Z=2.27，P=0.02]。見圖5。漏斗圖基本對稱，見圖6。敏感性分析：排出權(quán)重最大的Wikinson等[8]和權(quán)重最小的王亮等[17]的研究文獻(xiàn)，森林圖和漏斗圖變化較小，結(jié)果較穩(wěn)健。

圖5 多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

圖6 多奈哌齊與卡巴拉汀治療AD患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討 論

AD是一種臨床綜合征，主要有兩個(gè)方面的表現(xiàn)：認(rèn)知及認(rèn)知功能退化[18]。臨床常使用中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，事實(shí)證明這些藥物在一定程度上均可改善一些癥狀，然而缺乏令人信服的證據(jù)表明這些藥物可有效控制疾病發(fā)展。總之，AD的發(fā)病機(jī)制、有效預(yù)防、及時(shí)診斷治療成為全世界多學(xué)科的研究要點(diǎn)。AD的研究越來越多，但關(guān)于其機(jī)制尚無很好的定論，AD的研究還有很長的路要走。

本研究結(jié)果顯示，卡巴拉汀組MMSE評分高于多奈哌齊組，而ADAS-cog評分低于多奈哌齊組，說明卡巴拉汀治療AD的臨床療效優(yōu)于多奈哌齊；多奈哌齊組不良反應(yīng)發(fā)生率低于卡巴拉汀組，說明多奈哌齊安全性優(yōu)于卡巴拉汀。但兩種藥物的不良反應(yīng)均比較輕微，如腹瀉、腹痛、食欲減退、惡心、頭昏、肢體無力、疲勞，給予對癥治療后上述癥狀均消失，不影響繼續(xù)用藥，說明均具有較高的安全性。

通過改良的Jadad評分表顯示，納入的文獻(xiàn)有3篇高質(zhì)量文獻(xiàn)(Jadad評分：4～7分)，有9篇低質(zhì)量文獻(xiàn)(Jadad評分：1～3分)。在未來的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)在研究設(shè)計(jì)階段將隨機(jī)分配的方法、分配隱藏、盲法、失訪與退出等完善，并且在研究過程中嚴(yán)格執(zhí)行，詳細(xì)描述相關(guān)資料，以提高原始文獻(xiàn)的質(zhì)量，為臨床治療提供更好的依據(jù)。

綜上所述，卡巴拉汀治療AD的療效優(yōu)于多奈哌齊，多奈哌齊安全性高于卡巴拉汀。但由于本系統(tǒng)評價(jià)受納入樣本量的限制及發(fā)表偏倚的影響，多奈哌齊與卡巴拉汀的安全性及臨床療效結(jié)果尚需進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，特別是大樣本多中心的雙盲RCT來加以驗(yàn)證。