鄭彩云，高晨楊，施恩，陳旭，戴亨紛

肺癌是全球癌癥死亡的主要原因，2018年，診斷出234 030例肺癌和支氣管癌新病例(男121 680例，女112 350例)，預(yù)計(jì)有154 050例死亡(男83 550例，女70 500例)。在肺癌患者中，只有18%的患者在確診后存活5年或更長(zhǎng)時(shí)間。而所有肺癌中，接近80%～85%是非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌中，EGFR基因的突變研究最深入，研究發(fā)現(xiàn)歐洲人10%～20%發(fā)生EGFR突變，而亞洲人EGFR的突變發(fā)生率更高，為30%～60%[1]。EGFR突變主要發(fā)生在18-21號(hào)外顯子，其中最常見(jiàn)的EGFR基因突變是第19外顯子缺失和第21外顯子點(diǎn)突變(40%是L858R)。而其他EGFR突變發(fā)生率較低，故統(tǒng)稱(chēng)為EGFR罕見(jiàn)突變。罕見(jiàn)突變中20號(hào)外顯子突變是EGFR突變的三大類(lèi)型之一，僅次于EGFR第19外顯子缺失和21號(hào)外顯子點(diǎn)突變中的L858R，約占EGFR罕見(jiàn)突變的30%，占所有EGFR突變的4.8%～12%。

20號(hào)外顯子突變包括插入突變、T790M突變和S768I突變等。其中EGFR20外顯子插入突變占EGFR基因突變的4%～10%。該類(lèi)肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)比經(jīng)典EGFR敏感突變縮短12個(gè)月(4個(gè)月 vs. 16個(gè)月)。因此由于該類(lèi)突變的發(fā)生率低，樣本量少且具有高度異質(zhì)性，治療效果差，國(guó)際上無(wú)相關(guān)人群的大量臨床試驗(yàn)研究，NCCN指南也無(wú)相應(yīng)的治療推薦，各個(gè)藥物對(duì)此罕見(jiàn)突變患者的療效至今仍不清楚。本文對(duì)該罕見(jiàn)突變的治療藥物的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，并提供常見(jiàn)治療藥物方案的藥學(xué)指導(dǎo)，為攜帶EGFR20ins突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者選擇合適的治療方案提供指導(dǎo)和建議。

1 EGFR20ins臨床治療現(xiàn)狀

1.1 EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs) EGFR-TKIs在非小細(xì)胞肺癌患者中與這些常見(jiàn)的EGFR突變的高效和持久的反應(yīng)相關(guān)，通常可產(chǎn)生9～13個(gè)月的PFS和超過(guò)24個(gè)月的總生存期(OS)。其他較少見(jiàn)的EGFR突變(如G719X或L861Q)占EGFR突變的2%～3%，也被認(rèn)為對(duì)EGFR TKIs有應(yīng)答。但對(duì)EGFR20外顯子插入突變，則使用第1代和第2代EGFR-TKI的效果就不會(huì)，有研究顯示，EGFR20in對(duì)EGFR-TKI治療的ORR僅為6.9%(2/29)，PFS為1.9個(gè)月，OS為12.9個(gè)月，疾病控制率(DCR)為44.8%，但對(duì)一個(gè)罕見(jiàn)的EGFR20號(hào)插入突變p.A763_Y764insFQEA，有報(bào)道稱(chēng)攜帶A763_764insFQEA的患者接受第1代TKI治療ORR達(dá)到了66.7%(2/3)，相比其他位點(diǎn)ORR為0，同樣A763_Y764insFQEA患者的PFS也比其他類(lèi)型20外顯子插入突變的也更長(zhǎng)(5.5個(gè)月 vs. 1.0個(gè)月)[2]。

1.1.1 第1代EGFR-TKI：第1代EGFR-TKI主要有吉非替尼及厄洛替尼，絕大多數(shù)EGFR20ins的患者對(duì)第1代TKI原發(fā)性耐藥，第1代EGFR-TKI治療此類(lèi)突變的ORR為0～29%[2-13]，中位PFS<3個(gè)月，其中Byeon等[3]報(bào)道的個(gè)案1例，中位PFS達(dá)11.4個(gè)月，Arcila等[10]報(bào)道的5例患者，OS>48個(gè)月。

1.1.2 第2代EGFR-TKI：臨床上應(yīng)用的第2代EGFR-TKI主要有阿法替尼、來(lái)那替尼及達(dá)克替尼。常見(jiàn)的報(bào)道中，利用阿法替尼治療EGFR20ins的患者較多，但效果一般。Yang等[14]通過(guò)分析LUX-LUNG 2、LUX-LUNG3和LUX-LUNG 6，阿法替尼ORR僅為8.7%(2/23)，中位PFS為2.7個(gè)月，OS達(dá)9.2個(gè)月。其余個(gè)案報(bào)道中位PFS<8個(gè)月[3,14-18]。來(lái)那替尼的二期研究中，Sequist[17]報(bào)道3例患者ORR為0%；而接受達(dá)克替尼的6例患者，僅1例腫瘤得到緩解，中位PFS達(dá)3個(gè)月[16]。

1.1.3 第3代EGFR-TKI:目前關(guān)于第3代EGFR-TKI對(duì)EGFR20ins的有效性研究較少，F(xiàn)ang等[19]研究中，有6例接受奧西替尼治療，其中4例腫瘤部分緩解，2例腫瘤保持穩(wěn)定，PFS達(dá)6.2個(gè)月，疾病控制率(DCR)高達(dá)100.0%，未見(jiàn)≥3級(jí)的不良事件，主要是腹瀉、瘙癢、口腔炎和惡心。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)癌癥研究組多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧西替尼在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后EGFR exon 20ins的NSCLC的療效，目前研究仍在進(jìn)行中，中位PFS為3.5個(gè)月，中位OS未達(dá)到，6個(gè)月時(shí)疾病控制率為31.1%。因此，EGFR20號(hào)外顯子插入突變患者接受第3代TKIs奧西替尼治療受益可能會(huì)更好，但仍需要更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

1.1.4 EGFR-TKI聯(lián)合治療：體外試驗(yàn)表明，相對(duì)于EGFR-TKI單藥，Ex20ins對(duì)TKI聯(lián)合西妥昔單抗治療敏感[20]。Tsigelny等[21]個(gè)案報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合厄洛替尼PFS達(dá)3.5年；van Veggel等[22]報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合阿法替尼ORR達(dá)75%。Fang等[23]研究中奧西替尼聯(lián)合西妥昔單抗PFS也達(dá)9個(gè)月以上。因此EGFR單克隆抗體聯(lián)合EGFR-TKI方案為提供了一種可行的治療思路，但據(jù)報(bào)道皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，此外肺炎和淋巴細(xì)胞減少也要注意。且由于試驗(yàn)樣本較少，此方案的真實(shí)有效率還有待驗(yàn)證。該聯(lián)合方案是否對(duì)多數(shù)EGFR Ex20ins型NSCLC患者有效，目前仍無(wú)研究證據(jù)證實(shí)。

1.2 化療 晚期非小細(xì)胞肺癌的患者化療方案一般選鉑類(lèi)為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇、吉西他濱及培美曲塞等。化療的ORR為5～6個(gè)月[3,24-26]?；熞彩荅GFR20插入突變NSCLC患者最常用的方案。培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)最常見(jiàn)的毒性即骨髓抑制，培美曲塞多見(jiàn)血紅蛋白降低，其次培美曲塞經(jīng)腎排泄，再加上鉑類(lèi)的腎毒性，因此在本方案化療后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。

1.3 其他 其他治療方案包括波奇替尼、TAK-788及JNJ-372等，多處于臨床試驗(yàn)中。

1.3.1 波奇替尼：波奇替尼對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移及治療過(guò)的EGFR 20ins患者具有很好的抗腫瘤活性能力[27]，波奇替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)類(lèi)似于阿法替尼，主要的3級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉(10%)、口腔炎(18%)、黏膜炎性反應(yīng)(26%)、皮疹(59%)、食欲下降(13%)、瘙癢(5%)、甲溝炎(5%)、低鉀血癥(10%)和痤瘡性皮炎(10%)，未發(fā)生4級(jí)和5級(jí)不良反應(yīng)。

1.3.2 Luminespib：Luminespib是熱休克蛋白90的抑制劑，EGFR20外顯子插入對(duì)Luminespib敏感，Piotrowska等[28]報(bào)道的29例患者，ORR為17%，1例完全緩解，4例部分緩解，15例為穩(wěn)定，9例為進(jìn)展。mPFS為2.9個(gè)月，mOS為13個(gè)月。安全性方面，相關(guān)的不良事件有視覺(jué)改變(76%)、腹瀉(72%)、疲乏(45%)、治療相關(guān)3級(jí)以上不良事件有眼毒性(3%)、血壓升高(10%)及低磷酸鹽血癥(3%)。

1.3.3 TAK-788：TAK-788是一種新型EGFR/HER2口服靶向藥，用于治療EGFR/HER2突變NSCLC，包括NSCLC EGFR 20ins突變的患者，雖國(guó)內(nèi)外對(duì)該類(lèi)藥物的研究時(shí)間不長(zhǎng)，但具有較好的選擇性和效果。治療相關(guān)不良反應(yīng)與其他 EGFR-TKI一樣，主要為腹瀉、皮疹和惡心，治療相關(guān)3級(jí)及以上AE發(fā)生率為32%。

1.3.4 PD1：關(guān)于PD-1對(duì)EGFR20外顯子突變的效果，根據(jù)2018年ASCO會(huì)議的最新數(shù)據(jù)，36例EGFR基因外顯子20突變的非小細(xì)胞肺癌患者，使用PD1治療后，1例完全緩解，8例部分緩解，治療應(yīng)答率ORR為25%，疾病控制率DCR為50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為2.9個(gè)月。

2 EGFR20ins治療藥物的機(jī)制及相互作用

2.1 EGFR-TKI EGFR是廣泛存在于人表皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面受體。正常細(xì)胞中，EGFR酪氨酸激酶(EGFR tvmsineki-nase，EGFR-TK)活性控制準(zhǔn)確，但當(dāng)基因點(diǎn)突變時(shí)，會(huì)導(dǎo)致其活性持續(xù)增強(qiáng)，從而誘發(fā)腫瘤。EGFR抑制劑是一類(lèi)通過(guò)抑制活化原癌基因表達(dá)產(chǎn)物EGFR發(fā)揮抗腫瘤作用的化合物，可調(diào)節(jié)EGFR抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和分化，抑制腫瘤血管生成[29]。

2.1.1 吉非替尼：吉非替尼的口服生物利用度為55%～60%，與血漿蛋白結(jié)合率約為96%，半衰期為3～7 h，主要經(jīng)肝CYP3A4和CYP2D6代謝，少部分由CYP3A5代謝，還有CYP1A1介導(dǎo)的肝外代謝，故吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓嗡幟复x的藥物發(fā)生相互作用。吉非替尼與伊曲康唑合用時(shí)，其平均AUC升高80%，因此推測(cè)這一類(lèi)藥物如酮康唑、克霉唑等可能同樣抑制吉非替尼的代謝[30]；吉非替尼與利福平同時(shí)給藥，其平均AUC比單服時(shí)降低83%[31]；美托洛爾是一種CYP2D6底物，吉非替尼與其合用，使美托洛爾暴露量升高35%，但被認(rèn)為不具有臨床相關(guān)性[32]。有研究提示，一線使用吉非替尼聯(lián)合PPI會(huì)降低NSCLC患者的整體生存率[33]。

2.1.2 厄洛替尼：厄洛替尼的口服生物利用度為76%，與血漿蛋白結(jié)合率為92%～95%，半衰期為1.4～3.0 h。主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5代謝，少量通過(guò)CYP1A2和CYP1A1代謝。厄洛替尼是CYP1A1的強(qiáng)效抑制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度抑制劑、UGT1A1誘導(dǎo)的葡萄苷酸化的強(qiáng)抑制劑。因此，CYP3A4強(qiáng)抑制劑及誘導(dǎo)劑均可影響厄洛替尼的代謝，如酮康唑、利福平等，阿瑞吡坦也是一種CYP3A4強(qiáng)力抑制劑，目前已被批準(zhǔn)用于止吐及厄洛替尼引起的皮膚瘙癢，使厄洛替尼的血漿濃度增加2倍，因此臨床上對(duì)這種相互作用應(yīng)引起關(guān)注。厄洛替尼慎與環(huán)丙沙星或氟伏沙明聯(lián)用(CYP1A2抑制劑)，一旦出現(xiàn)毒性作用，應(yīng)當(dāng)降低厄洛替尼劑量。厄洛替尼的溶解度與pH值相關(guān)，因此改變上消化道pH值的藥物如質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷劑等，均能影響其生物利用度[34]。厄洛替尼與奧美拉唑合用時(shí)，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低了46%和61%，半衰期及Tmax無(wú)變化，與雷尼替丁合用時(shí)，厄洛替尼的AUC和Cmax分別降低33%和54%。有研究表明，同時(shí)服用厄洛替尼及抑酸藥與未使用抑酸藥相比，其PFS為1.4個(gè)月vs. 2.3個(gè)月(P<0.001)，OS為12.9個(gè)月vs. 16.8個(gè)月(P=0.003)[35]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)抑酸情況下接受厄洛替尼治療的患者中位PFS較同時(shí)接受抑酸治療的患者更長(zhǎng)(11.0個(gè)月vs. 5.3個(gè)月，P=0.029)。但OS和不良反應(yīng)事件如皮疹、腹瀉的發(fā)生率相似[36]。而另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)二者合用并未對(duì)患者的PFS和OS產(chǎn)生影響，但其研究者指出抑酸藥物多為間斷性服用，且服用的抑酸藥物包含PPI及H2受體抑制劑，二者差異明顯，故可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響[37]。因此臨床上在患者病情允許的情況下仍建議盡量避免兩類(lèi)藥物的合用。

2.1.3 奧西替尼：奧西替尼的片劑或膠囊劑，在生物利用度方面幾乎無(wú)差別。其平均穩(wěn)態(tài)分布容積為986 L，提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布，根據(jù)本品的理化性質(zhì)，推測(cè)其血漿蛋白結(jié)合率較高。奧西替尼主要通過(guò)CYP3A4和CYP3A5代謝，有研究提示，奧西替尼與中、弱CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)，無(wú)需調(diào)整劑量[38]。

2.2 培美曲塞 EGFR20外顯子插入突變的肺癌患者，常選用培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)藥物的化療方案。培美曲塞是抗代謝類(lèi)抗腫瘤藥，作用機(jī)制是對(duì)葉酸代謝途徑的多靶點(diǎn)阻斷，因此療效高于其他抗葉酸類(lèi)藥物[39]。布洛芬可降低培美曲塞的清除率，但腎功能正常的患者可以聯(lián)用。輕中度腎功能不全患者在接受培美曲塞給藥前2 d、給藥當(dāng)天和給藥后2 d中，應(yīng)避免使用消除衰期短的NSAIDS。

2.3 波奇替尼 波奇替尼是一種口服生物可利用的小分子酪氨酸激酶抑制劑，在人體內(nèi)主要代謝為M1和M2。M1代謝物是由CYP3A4酶代謝而成，M2是由CYP2D6酶代謝形成。HM781-36-M1/-M2具有藥理活性，但M2的藥效遠(yuǎn)強(qiáng)于M1。其對(duì)所有EGFR家族激酶均有作用(EGFR野生型、EGFR T790M、HER-2、HER-4)[40]。

3 小結(jié)與展望

EGFR20外顯子插入突變作為最常見(jiàn)的罕見(jiàn)突變，與經(jīng)典的EGFR敏感突變型的非小細(xì)胞肺癌的臨床特征基本一致，均好發(fā)于年輕、不吸煙女性。但由于其惡性度高、樣本量少且具有高度異質(zhì)性，使該類(lèi)型的突變成為非小細(xì)胞肺癌的EGFR基因突變靶向治療亟待攻克的難題。根據(jù)現(xiàn)有的研究，針對(duì)現(xiàn)有的個(gè)案報(bào)道及臨床研究，對(duì)EGFR20外顯子插入突變的方案選擇總結(jié)如下：(1)第1、2代EGFR-TKI治療EGFR20外顯子插入突變的總體客觀緩解率較低，除一個(gè)特殊基因，即攜帶A763_764insFQEA的患者；(2)第3代口服、高效、不可逆的EGFR-TKI，即奧西替尼，在體外模型中對(duì)EGFR20外顯子插入突變具有活性，但暫無(wú)相應(yīng)的前瞻性的臨床研究，現(xiàn)有的研究體現(xiàn)奧西替尼治療EGFR20外顯子插入突變顯示出良好的治療潛力；(3)EGFR單克隆抗體聯(lián)合EGFR-TKI方案為臨床提供一種可行的治療思路，但據(jù)報(bào)道皮疹不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯升高，因此，該聯(lián)合方案是否對(duì)多數(shù)EGFR Ex20ins型NSCLC患者有效，目前仍無(wú)研究證據(jù)證實(shí)；(4)對(duì)晚期肺癌尤其是腺癌患者，培美曲塞是最常見(jiàn)的化療方案，其他方案包括紫杉醇類(lèi)、吉西他濱及依托泊苷等。根據(jù)患者的身體狀況、評(píng)分情況、既往化療歷史等選擇合適的化療方案；(5)大部分關(guān)于EGFR20外顯子插入突變的靶向治療的臨床研究正處于Ⅱ期階段，可供選擇藥物有波奇替尼、TAK-788、JNJ-372等，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示該類(lèi)藥物對(duì)EGFR20ins具有良好的抑制活性，但對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病變控制不滿(mǎn)意。因此出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者，波齊替尼或TAK-788對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的控制能力有限。

在未來(lái)的研究中，我們期待更多關(guān)于EGFR20ins突變及耐藥機(jī)制的信息的基礎(chǔ)研究，更多針對(duì)EGFR20ins患者的前瞻性、多中心的大型臨床研究，為該類(lèi)突變患者的治療提供更多的臨床選擇和治療依據(jù)。